Իմունոթերապիա. Նոր հնարավորություններ քաղցկեղի բուժման մեջ

Իմունոթերապիա. Նոր հնարավորություններ քաղցկեղի բուժման մեջ

Գլուխ 1. Իմունոթերապիայի հիմունքները

1.1 Իմունային համակարգ եւ քաղցկեղ. Բարդ փոխազդեցություն

Իմունային համակարգը բջիջների, հյուսվածքների եւ օրգանների բարդ համալիր է, որը նախատեսված է մարմինը օտար գործակալներից պաշտպանելու համար, ինչպիսիք են մանրէները, վիրուսներն ու մակաբույծները: Այն նաեւ կարեւոր դեր է խաղում աննորմալ բջիջների հայտնաբերման եւ ոչնչացման գործում, ներառյալ քաղցկեղը: Իդեալական սցենարում իմունային համակարգը ի վիճակի է ճանաչել քաղցկեղի բջիջները որպես «ոչ իրենց սեփական» եւ ոչնչացնել դրանք, նախքան նրանք կարող են ուռուցք ձեւավորել: Այնուամենայնիվ, քաղցկեղի բջիջները հնարավորություն ունեն խուսափել անձեռնմխելի վերահսկողությունից, օգտագործելով տարբեր մեխանիզմներ, ինչպիսիք են.

• Նվազեցնելով MHC Antigens Class I- ի արտահայտությունը. Antigens MHC դասի I (Major HistoCompatible Complex Class I) բջիջների մակերեսին սպիտակուցներ են, որոնք ցույց են տալիս բջիջի ներսում սպիտակուցների բեկորները: Քաղցկեղի բջիջները կարող են նվազեցնել այս հակագազների արտահայտությունը, իրենց «անտեսանելի» դարձնելով T-Kinders- ի համար (Cytotoxic T-Lymphocytes), որոնք ոչնչացնում են օտարերկրյա հակագեները ներկայացնող բջիջները:
• Իմունային անցակետերի արտահայտություն. Քաղցկեղի բջիջները կարող են ակտիվացնել իմունային կառավարման կետերը, ինչպիսիք են PD-1- ը (ծրագրավորված մահ. Այս հսկիչ կետերը հանդիսանում են իմունային համակարգի նորմալ կարգավորող մեխանիզմների մի մասը, որոնք կանխում են աուտոիմունային ռեակցիաները:
• Ուռուցքի իմունոսափրեսիվ միկրոտրապերի ստեղծում. Քաղցկեղի բջիջները կարող են ներգրավել եւ ակտիվացնել իմունոսպպրեկտիվ բջիջները, ինչպիսիք են կարգավորիչ T բջիջները եւ Myeloid Suppressor բջիջները (MDSCS), որոնք խանգարում են ուռուցքի միկրո վարակման այլ անձեռնմխելի բջիջների գործունեությունը:
• Մուտացիաներ եւ գենոմիկական անկայունություն. Քաղցկեղի բջիջներում մուտացիաների բարձր հաճախականությունը կարող է հանգեցնել Նեոանտիգենների կոչվող նոր հակագենների ձեւավորմանը: Չնայած այս նեոանտենները կարող են ճանաչվել իմունային համակարգի կողմից, նրանք կարող են նաեւ հանգեցնել անձեռնմխելիության կամ հանդուրժողականության, կանխելով արդյունավետ իմունային պատասխանը:
• Իմունոսպոզային գործոնների բաշխումը. Քաղցկեղի բջիջները կարող են տարբերակել տարբեր գործոններ, ինչպիսիք են TGF-β (վերափոխող աճի գործոն-բետա) եւ IL-10 (Interleukin-10), որոնք ճնշում են իմունային բջիջների գործունեությունը եւ նպաստում ուռուցքի աճին:

Իմունոթերապիան նպատակ ունի հաղթահարել անձեռնմխելի վերահսկողությունից խուսափելու այս մեխանիզմները եւ բարձրացնել հակատոքային իմունային պատասխանը:

1.2 Իմունոթերապիայի սկզբունքներ

Ի տարբերություն քաղցկեղի բուժման ավանդական մեթոդների, ինչպիսիք են քիմիաթերապիան եւ ճառագայթային թերապիան, որոնք անմիջականորեն ազդում են քաղցկեղի բջիջների վրա, իմունոթերապիան օգտագործում է հիվանդի սեփական իմունային համակարգը `քաղցկեղի դեմ պայքարի համար: Իմունոթերապիայի գործողությունների հիմնական սկզբունքներն են.

• Իմունային համակարգի ակտիվացում. Անհատական ​​համակարգի խթանում քաղցկեղի բջիջների ավելի արդյունավետ հայտնաբերման եւ ոչնչացման համար:
• Արգելափակում է իմունային կառավարման կետերը. Անհատական ​​համակարգից «արգելակները» հեռացնելը, թույլ տալով, որ T-Cells- ը հարձակվի քաղցկեղի բջիջների վրա:
• Քաղցկեղի բջիջների նպատակային բջիջներ. Անհատական ​​բջիջների իջեցում `քաղցկեղի բջիջների առավել արդյունավետ ճանաչման եւ ոչնչացման համար:
• Հակամենաշնորհային իմունային պատասխանի ամրապնդում. Իմունային միկրոավտոբուսների մոդուլյացիան `ուռուցքի ավելի բարենպաստ պայմաններ ստեղծելու համար իմունային հարձակման համար:

1.3 Իմունոթերապիայի տեսակները

Իմունոթերապիայի մի քանի տարբեր տեսակներ կան, որոնցից յուրաքանչյուրը օգտագործում է գործողության իր մեխանիզմը `հակաունդ իմունային պատասխանը բարձրացնելու համար: Իմունոթերապիայի հիմնական տեսակները ներառում են.

• Իմունային անցակետի ինկիոնիչ) խանգարողներ. Այս դեղերը արգելափակում են իմունային կառավարման կետերի սպիտակուցները, ինչպիսիք են PD-1, PD-L1 եւ CTLA-4, որոնք խանգարում են T բջիջների գործունեությանը: Այս կառավարման կետերի արգելափակումը թույլ է տալիս T-Cells- ին ավելի արդյունավետ հարձակվել քաղցկեղի բջիջների վրա:
• Բջջային թերապիա. Իմունոթերապիայի այս տեսակը ներառում է լաբորատորիայի հիվանդի անձեռնմխելի բջիջների (կամ դոնորի) փոփոխությունը `քաղցկեղի դեմ պայքարի ունակությունը մեծացնելու համար, այնուհետեւ այս բջիջների վերադարձը դեպի հիվանդի մարմինը: Բջջային թերապիայի օրինակներն են Car-T բջջային թերապիան եւ թիթեռը:
• Թերապեւտիկ պատվաստանյութեր (բուժական պատվաստանյութեր). Այս պատվաստանյութերը խթանում են իմունային համակարգը `քաղցկեղի բջիջները ճանաչելու եւ ոչնչացնելու համար: Ի տարբերություն կանխարգելիչ պատվաստանյութերի, որոնք կանխում են հիվանդությունների զարգացումը, բուժական պատվաստանյութերը նախատեսված են առկա հիվանդությունների բուժման համար:
• Օնկոլիտիկ վիրուսներ (ուռուցքային վիրուսներ). Այս վիրուսները ընտրովիորեն վարակում եւ ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները, միաժամանակ խթանելով իմունային պատասխանը ուռուցքի դեմ:
• Cytokines (ցիտոկիններ). Cytokins- ը սպիտակուցներ են, որոնք կարեւոր դեր են խաղում իմունային պատասխանի կարգավորման գործում: Որոշ ցիտոկիններ, ինչպիսիք են Interleukin-2- ը (IF-2) եւ Interferon-Alpha (IFN-α), օգտագործվում են անձեռնմխելի համակարգը քաղցկեղի դեմ պայքարում խթանելու համար:

Գլուխ 2. Իմունային կառավարման կետերի խանգարումներ

2.1 Իմունային կառավարման կետերի գործողության մեխանիզմը խանգարում է

Իմունային կառավարման կետերի (ICI) խանգարողներ դարձել են հեղափոխական առաջընթաց քաղցկեղի բուժման մեջ: Նրանք գործում են, արգելափակում են սպիտակուցները, որոնք հայտնի են որպես անձեռնմխելի կառավարման կետեր, որոնք սովորաբար օգնում են կանխել իմունային համակարգի ավելորդ գործունեությունը եւ աուտոիմունային ռեակցիաները: Քաղցկեղի բջիջները հաճախ օգտագործում են այս հսկիչ կետերը `իմունային հարձակումը խուսափելու համար, ճնշելով T բջիջների գործունեությունը: Իմունային կառավարման կետերի «Ազատ» տող կետերի արգելափակումներ, թույլ տալով, որ ավելի արդյունավետ ճանաչեն եւ ոչնչացնեն քաղցկեղի բջիջները:

Իմունային կառավարման հիմնական կետերը, որոնց վրա ICI- ն ուղղված է, ներառում է.

• PD-1 (ծրագրավորված մահ-1). PD-1- ը սպիտակուց է, որը գտնվում է T բջիջների մակերեսին: PD-L1- ի (ծրագրավորված Death-Ligand 1) կամ PD-L2- ի համար (ծրագրավորված Death-Ligand 2) կապելը, որը կարող է արտահայտվել քաղցկեղի բջիջների կամ ուռուցքի միկրո վարակման այլ բջիջների վրա, PD-1- ը ճնշում է T բջիջների գործունեությունը: PD-1 խանգարող արգելափակում է այս փոխգործակցությունը, թույլ տալով, որ T-Cells- ը հարձակվի քաղցկեղի բջիջների վրա:
• PD-L1 (ծրագրավորված Death-Ligand 1): PD-L1- ը սպիտակուց է, որը գտնվում է քաղցկեղի բջիջների եւ որոշ իմունային բջիջների մակերեսին: PD-1- ին PD-1- ին կապելը T բջիջների վրա, PD-L1- ը ճնշում է T բջիջների գործունեությունը: PD-L1 խանգարող արգելափակում է այս փոխգործակցությունը, թույլ տալով, որ T-Cells- ը հարձակվի քաղցկեղի բջիջների վրա:
• CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte- ի հետ կապված սպիտակուց 4): CTLA-4- ը սպիտակուց է, որը գտնվում է T բջիջների մակերեսին, որը կարեւոր դեր է խաղում T-CLECT ակտիվացման կարգավորման գործում: CTLA-4- ը մրցում է CD28- ի հետ մեկ այլ սպիտակուցների հետ `B7-1- ի (CD80) եւ B7-2 (CD86) հետ կապվելու համար` հակագեն-ներկայացուցչական բջիջների (APCS) վրա: CTLA-4- ի B7-1 / B7-2- ի կապակցումը հանգեցնում է T բջիջների ակտիվացման ճնշմանը: CTLA-4 խանգարողներն արգելափակում են այս փոխգործակցությունը, նպաստելով T բջիջների ակտիվացմանը:

2.2 Իմունային կառավարման կետերի օգտագործումը քաղցկեղի բուժման մեջ

Իմունային կառավարման կետերի խանգարողերը ցույց են տվել էական արդյունավետություն `քաղցկեղի տարբեր տեսակի բուժման մեջ, ներառյալ.

• Մելանոմա: CTLA-4 ինհիբիտորներ (օրինակ, Ipilimumab) եւ PD-1 ինհիբիտորներ (օրինակ, Pembrolizumab, Nivolumab) զգալիորեն բարելավել են մետաստատիկ մելանոման ունեցող հիվանդների գոյատեւումը:
• Nemelcoclet թոքերի քաղցկեղ (NMRL): PD-1 եւ PD-L1 խանգարողներն են դարձել NMRL- ի բազմաթիվ հիվանդների բուժման ստանդարտը, հատկապես նրանց համար, ովքեր ունեն բարձր արտահայտություն PD-L1 քաղցկեղի բջիջների վրա:
• Երիկամների քաղցկեղ. PD-1 ինհիբիտորներ այլ դեղամիջոցների հետ միասին, ինչպիսիք են Vegf Impribitors- ը (անոթային էնդոթելիումի գործոն) զգալի արդյունավետություն են ցուցաբերել երիկամների մետաստիկ քաղցկեղի բուժման մեջ:
• Միզապարկի քաղցկեղ. PD-1 եւ PD-L1 խանգարողներն օգտագործվում են մետաստապտույտի մեքսիկական քաղցկեղ ունեցող հիվանդներին բուժելու համար, որոնք չեն պատասխանել պլատինե քիմիաթերապիան:
• Hojkina Lymphoma: PD-1 ինհիբիտորները ցույց են տվել բարձր արդյունավետություն Հոջկինի կրկնվող կամ հրակայուն լիմֆոմա հիվանդների բուժման մեջ:
• Գլխի եւ պարանոցի քաղցկեղ. PD-1 խանգարողներն օգտագործվում են գլխի եւ պարանոցի կրկնվող կամ մետաստատիկ հարթ բջջային քաղցկեղով հիվանդներին բուժելու համար:
• MicrosateLite անկայունություն-բարձր (MSI-H) կամ չհեռացված հիմքերի հատուցման անբավարարություն (DMMR) քաղցկեղ. PD-1 ինհիբիտորները հաստատվում են MSI-H կամ DMMR- ով ցանկացած պինդ չարորակ նորագեղձի բուժման համար, անկախ ուռուցքի տեղայնացումից:

2.3 Իմունային կառավարման կետերի կողմնակի ազդեցությունները խանգարում են

Քանի որ իմունային հսկողության կետերը խանգարում են իմունային համակարգի գործունեությունը, նրանք կարող են առաջացնել կողմնակի բարդություններ, որոնք կապված են աուտոիմունային ռեակցիաների հետ: Այս կողմնակի բարդությունները, որոնք հայտնի են որպես իմունո միջնորդավորված անցանկալի երեւույթներ (Iraes), կարող են ազդել մարմնի տարբեր օրգանների եւ համակարգերի վրա:

Ամենատարածված իրերը ներառում են.

• Colitis: Խոսքի բորբոքում, որը կարող է դրսեւորվել լուծով, որովայնի ցավով եւ արյունահոսությամբ:
• Թոքաբորբ. Թոքերի բորբոքում, որը կարող է դրսեւորվել շնչառության, հազի եւ կրծքավանդակի ցավի պատճառով:
• Հեպատիտ. Լյարդի բորբոքում, որը կարող է դրսեւորվել դեղնախտով, հոգնածությամբ եւ որովայնի ցավով:
• Էնդոկրինոպաթիա: Էնդոկրին խցուկների գործառույթի խանգարումներ, ինչպիսիք են վահանաձեւ գեղձը (հիպոթիրեաձեւություն, հիպերտրիոզիզմ), վերերիկամային խցուկներ (վերերիկամային ձախողում) եւ հիպոֆիզի խցան (հիպոֆիզ):
• Դերմատիտ. Մաշկի բորբոքում, որը կարող է դրսեւորվել ցանով, քորով եւ կարմրությամբ:
• Նեֆրիտ. Երիկամների բորբոքում, որոնք կարող են դրսեւորվել այտուցվածության կողմից, միզման եւ արյան բարձր ճնշման փոփոխություններ:

Իրայի մեծամասնությունը կարող է արդյունավետորեն վերաբերվել կորտիկոստերոիդներով կամ իմունոսպոզային այլ դեղամիջոցներով: Կարեւոր է, որ իմունային կառավարման կետեր ստացող հիվանդները մանրակրկիտ նկատվում են IRAES- ի զարգացման եւ ժամանակին բուժում ստանալու համար:

Գլուխ 3. Բջջային թերապիա

3.1 Car-T բջջային թերապիա. Փոփոխված իմունային բջիջները `քաղցկեղի դեմ պայքարի համար

Car-T Celcomic Antigen Receptor T-Cell Therapy- ը immunotherapy- ի հեղափոխական տեսակ է, որն իր մեջ ներառում է հիվանդի սեփական T- բջիջների գենետիկ փոփոխությունը `քաղցկեղի բջիջների ավելի արդյունավետ ճանաչման եւ ոչնչացման համար: Այս գործընթացը ներառում է մի քանի փուլեր.

1. T բջիջների հավաքածու. T- բջիջները հավաքվում են հիվանդի արյունից, օգտագործելով LeCapheresis կոչվող գործընթաց:
2. Գենետիկ փոփոխություն. Լաբորատորիայում T-Cells- ը գենետիկորեն ձեւափոխվում է `ներմուծելով գենը, որը կոդավորելով էթիգենիկ ընկալիչ (մեքենա): Մեքենան արհեստական ​​սպիտակուց է, որը բաղկացած է երկու մասից.
   • Արտամարմնային տիրույթ, որը կապում է քաղցկեղի բջիջների մակերեսին տեղակայված որոշակի անտիգեն:
   • Ներածական տիրույթը, որն ակտիվացնում է T-Cell- ը `քաղցկեղի բջիջում անտիգենով մեքենան կապելիս:
3. Վերարտադրման մեքենայի բջիջներ. Փոփոխված Car-T բջիջները բազմապատկվում են լաբորատորիայում, քանի դեռ հիվանդին ներարկման համար բավարար քանակությամբ բջիջներ կան:
4. Car-T Car-T ինֆուզիոն. Car-t բջիջները տեղադրվում են հիվանդի մարմնի մեջ: Car-t- ի ինֆուզիոնից հետո բջիջները տեղափոխվում են հիվանդի մարմինը, հայտնաբերում են քաղցկեղի բջիջները, կապում նրանց եւ ոչնչացնում նրանց:

Car-T բջջային թերապիան ցուցադրել է չմարված արդյունավետություն արյան քաղցկեղի որոշակի տեսակների բուժման մեջ, ներառյալ.

• B-Cell Lymphoma: Car-T բջջային թերապիան հաստատվում է մեծահասակ հիվանդների բուժման համար `կրկնվող կամ հրակայուն ցրված B-Cell խոշոր բջջային լիմֆոմա (DVKKL), հիմնական MediaStinal V-Cell Lymphoma (PMVKL), B-BL B-CELL Lymphoma, որը տեղի է ունենում ֆոլիկուլային լիմֆոմայից, երկու կամ ավելի համակարգային թերապիայի գծերից:
• Սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզ (բոլորը). Car-T բջջային թերապիան հաստատված է երեխաների եւ երիտասարդ մեծահասակների (մինչեւ 25 տարեկան) բուժման համար `կրկնվող կամ հրակայուն V-Cell-սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզով:
• Բազմաթիվ myeloma: Car-T բջջային թերապիան հաստատված է կրկնվող կամ հրակայուն բազմակի Myeloma չափահաս հիվանդների բուժման համար նախորդ թերապիայի չորս կամ ավելի տողերից հետո:

3.2 Մինչեւ թերապիա. Լիմֆոցիտիկ ուռուցքի ներթափանցման օգտագործումը

Til Therapy (ուռուցք-լիմֆոցիտային թերապիա) բջջային թերապիայի մի տեսակ է, որն օգտագործում է հիվանդի սեփական T բջիջները, որոնք արդեն ներթափանցել են ուռուցքը (մինչեւ): Մինչեւ TIL- ը T- բջիջներն են, որոնք գաղթել են ուռուցք եւ պոտենցիալ կարող են ճանաչել եւ հարձակվել քաղցկեղի բջիջների վրա: Այնուամենայնիվ, միկրո-մատանին, մինչեւ թունավորները հաճախ ընկճված են եւ չեն կարող արդյունավետորեն ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները:

Թիլային թերապիայի գործընթացը ներառում է հետեւյալ փուլերը.

1. Ուռուցքային հեռացում. Ուռուցքը վիրահատվում է:
2. Մինչեւ Մինչեւ լաբորատորիայում ուռուցքային գործվածքները թողարկվում են ուռուցքային գործվածքից:
3. Prop երմացում մինչեւ. Մինչեւ լաբորատորիայում բուծում են, քանի դեռ հիվանդին ներխուժման բջիջների բավարար քանակություն կան: Տարածման ընթացքում սալիկապատերը ակտիվանում եւ խթանում են իրենց հակամենաշնորհային գործունեությունը մեծացնելու համար:
4. Infusion til: Մինչեւ թեւը տեղադրվում է հիվանդի մարմնի մեջ: Մինչեւ տեւողությունը նախքան հիվանդները սովորաբար անցնում են քիմիաթերապիայի դասընթաց, որպեսզի մարմնում իմունվպրեսիվ բջիջների քանակը նվազեցնելու եւ մեծ աճի եւ գործունեության համար բարենպաստ պայմաններ ստեղծելու համար: Մինչեւ տեւողությունից հետո հիվանդները սովորաբար իրականացվում են Interleukin-2 (IL-2), մինչեւ ձմեռվա հետագա խթանման համար:

Թիլ Թերապիան ցուցաբերել է արդյունավետությունը մետաստատիկ մելանոմայի բուժման մեջ եւ ներկայումս ուսումնասիրվում է քաղցկեղի այլ տեսակների բուժման համար:

3.3 բջջային թերապիայի կողմնակի ազդեցությունները

Բջջային թերապիան, հատկապես Car-T բջջային թերապիան, կարող է առաջացնել լուրջ կողմնակի բարդություններ, որոնք պահանջում են մանրակրկիտ մոնիտորինգ եւ բուժում:

Car-T բջջային թերապիայի ամենատարածված եւ լուրջ կողմնակի ազդեցությունները ներառում են.

• Cytokine թողարկման համախտանիշ (Cytokine թողարկման համախտանիշ, CRS): CRS- ը համակարգային բորբոքային պատասխան է, որը առաջացել է մեծ թվով ցիտոկինների ակտիվացված մեքենաների ակտիվացման միջոցով: CRS ախտանիշները կարող են տարբեր լինել թոքերից (տենդ, հոգնածություն, սրտխառնոց) մինչեւ ծանր (հիպոթենզիա, հիպոքսիա, թոքային այտեմա, օրգանների ձախողում): CRS- ն սովորաբար բուժվում է Toocilizumab- ի հետ, Interleukin-6 (IL-6R) ընկալիչ եւ կորտիկոստերոիդներ:
• NeuroToxicNost (Իմունֆերդավորի բջջային կապակցված Neurotoxicity Sildrome, Icans): Icans- ը նյարդաբանական բարդություն է, որը կարող է առաջանալ Car-T բջջային թերապիայի հետեւից: Icans- ի ախտանիշները կարող են տարբեր լինել թոքերից (խառնաշփոթ, գլխացավ, ցնցում) մինչեւ ծանր (ցավեր, էնցեֆալոպաթիա, կոմա): ICAN- ները սովորաբար բուժվում են կորտիկոստերոիդներով եւ իմունոսպոզային այլ դեղամիջոցներով:
• Cytopenia: Արյան բջիջների քանակի նվազում (նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա, սակավարյունություն), որը կարող է հանգեցնել վարակների եւ արյունահոսության:
• Վարակներ. Car-T բջջային թերապիան ստացող հիվանդները վարակների վտանգի տակ են, իմունոսպրեսիայի պատճառով:
• B-Cell Aplasia: CD19- ին ուղղված CAR-T բջիջները (սպիտակուցը արտահայտված են V- բջիջների վրա) կարող են ոչնչացնել ինչպես քաղցկեղ, այնպես էլ առողջ B բջիջներ, որոնք տանում են B-Cell Aplasia եւ վարակների ռիսկի բարձրացում:

Գլուխ 4. Թերապեւտիկ պատվաստանյութեր

4.1 Թերապեւտիկ պատվաստանյութերի գործողության սկզբունքը

Թերապեւտիկ պատվաստանյութերը տարբերվում են կանխարգելիչ պատվաստանյութերից, որոնք կանխում են հիվանդությունների զարգացումը: Թերապեւտիկ պատվաստանյութերը նախատեսված են առկա հիվանդությունների բուժման համար, այս դեպքում, քաղցկեղ: Նրանք խթանում են իմունային համակարգը `ճանաչելու եւ ոչնչացնելու քաղցկեղի բջիջները` օգտագործելով տարբեր մեխանիզմներ.

• Թուզի հակաօրինության ներկայացում. Պատվաստանյութերը պարունակում են ուռուցքային հակագեններ – սպիտակուցներ, որոնք առկա են քաղցկեղի բջիջների վրա, բայց բացակա կամ նորմալ բջիջներում առկա փոքր քանակությամբ: Այս հակագումարները ներկայացված են իմունային համակարգով `բջիջների եւ B բջիջների ակտիվացման համար:
• Դենդրիտիկ բջիջների ակտիվացում. Dandrit բջիջները (DC) հակաբեղմնավոր ներկայացուցչական բջիջներ են, որոնք առանցքային դեր են խաղում T բջիջների ակտիվացման գործում: Պատվաստանյութերը կարող են մշակվել DC- ի ակտիվացման եւ ուռուցքի ներկայացուցչությունը բարձրացնելու համար:
• Հակամենաշնորհային իմունային պատասխանի ամրապնդում. Պատվաստանյութերը խթանում են Cytotoxic T-Lymphocytes- ի (CTL) արտադրությունը, որը կարող է ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները, ինչպես նաեւ հակամարմինները, որոնք կարող են չեզոքացնել ուռուցքի աճի գործոնները եւ բլոկել մետաստազները:

4.2 Թերապեւտիկ պատվաստանյութերի տեսակները

Կան մի քանի տեսակի բուժական պատվաստանյութեր, որոնցից յուրաքանչյուրը օգտագործում է տարբեր ռազմավարություններ `ուռուցքային հակագեները եւ իմունային պատասխանի խթանումը.

• Բջջային պատվաստանյութեր. Օգտագործվում են հիվանդի հիվանդները (սովորաբար DC), որոնք բեռնված են ուռուցքային անտիգեններով vitro եւ այնուհետեւ ներկայացվում են հիվանդին: Օրինակ, SIPULUCEL-T- ը (ապացուցված է) պատվաստանյութ է, որը հաստատված է շագանակագեղձի գեղձի մետաստատիկ հորմոնային-հրակայուն քաղցկեղի բուժման համար: Այն ներառում է հիվանդի հանգստի կենտրոնի հավաքը, նրանց ակտիվացումը եւ բեռնաթափումը շագանակագաթթվաթթուների ֆոսֆատազի (ԲՀԿ), որն արտահայտվում է շագանակագեղձի քաղցկեղի բջիջների մեծ մասում:
• Պեպտիդային պատվաստանյութեր. Պարունակում է կարճ պեպտիդներ (սպիտակուցային բեկորներ), որոնք համապատասխանում են ուռուցքային հակամեններին: Այս պեպտիդները խթանում են T բջիջները, որոնք ճանաչում եւ ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները, որոնք արտահայտում են համապատասխան հակագեները:
• ԴՆԹ պատվաստանյութեր. Օգտագործեք պլազմիդ ԴՆԹ, որը կոդավորում է ուռուցքային անտիգենները: Դինա մարմնին ներմուծելուց հետո այն մտնում է այն բջիջները, որտեղ տեղի են ունենում տառադարձում եւ հեռարձակում, ինչը հանգեցնում է ուռուցքային հակագեների արտադրությանը: Այս հակագեները այնուհետեւ ներկայացված են իմունային համակարգով:
• RHK-VACCINE: ԴՆԹ-ի պատվաստանյութերի նման, բայց օգտագործեք MRNA (Matrix RNA) կոդավորման ուռուցքային հակագեների համար: RNA պատվաստանյութերը որոշ առավելություններ ունեն ԴՆԹ-ի պատվաստանյութերի նկատմամբ, ներառյալ գենոմում ինտեգրման ավելի բարձր արդյունավետության եւ ինտեգրման ավելի ցածր ռիսկը:
• Վիրուսային վեկտորի պատվաստանյութեր. Օգտագործված փոփոխված վիրուսներ (օրինակ, adenoviruses, osopovaces virus), գեների կոդավորող ուռուցքային անտիգենները հիվանդի հիվանդների առաքման համար:

4.3 Թերապեւտիկ պատվաստանյութերի օգտագործումը քաղցկեղի բուժման մեջ

Չնայած նախանշված հետազոտությունների եւ կլինիկական փորձարկումների խոստումնալից արդյունքներին, բուժական պատվաստանյութերը դեռեւս տարածված չեն եղել կլինիկական պրակտիկայում: Sipuleucel-T- ը շարունակում է մնալ FDA- ի կողմից հաստատված միակ թերապեւտիկ պատվաստանյութը (սննդի եւ ԱՄՆ դեղերի որակի սանիտարական հսկողության գրասենյակ) քաղցկեղի բուժման համար: Այնուամենայնիվ, այս ոլորտում ակտիվ հետազոտությունն ու զարգացումը շարունակվում է, ուղղված ավելի արդյունավետ եւ անհատականացված պատվաստանյութեր ստեղծելու:

Թերապեւտիկ պատվաստանյութերի զարգացման մեջ հեռանկարային ուղղություններն են.

• Անհատականացված պատվաստանյութեր. Յուրաքանչյուր հատուկ հիվանդի ուռուցքին հատուկ պատվաստանյութեր ստեղծելը: Սա ներառում է Neoantigenes- ի նույնականացում `նոր հակագեներ, որոնք տեղի են ունենում քաղցկեղի բջիջների մուտացիաների արդյունքում: Նեոանտիգեններին ուղղված անհատականացված պատվաստանյութերը կարող են ավելի արդյունավետ լինել, քան պատվաստանյութերը, որոնք ուղղված են ընդհանուր վառելիքի հակամեններին:
• Պատվաստանյութերի համադրություն `իմունոթերապիայի այլ տեսակների հետ. Իմունային հսկիչ կետերով բուժական պատվաստանյութերի համադրությունը, իմունային կառավարման կետերով խանգարող, Car-T բջջային թերապիան եւ իմունոթերապիայի այլ տեսակներ կարող են բարձրացնել հակատոքային իմունային պատասխանը եւ բարելավել բուժման արդյունքները:
• Անտիգենների եւ Adjuvans- ի առաքման բարելավում. Անտիգենների եւ Աջուանցիների առաքման նոր համակարգերի մշակում (նյութեր, որոնք ուժեղացնում են իմունային պատասխանը), կարող են մեծացնել պատվաստանյութերի արդյունավետությունը:

Գլուխ 5. Ունուցչային վիրուսներ

5.1 Ուռուցքային վիրուսների գործողության մեխանիզմ

Ուռուցիկ վիրուսները (ներ) ը վիրուսներ են, որոնք ընտրովի վարակվում եւ ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները, թողնելով առողջ բջիջները: Նրանք գործում են մի քանի եղանակներով.

• Ուռուցքային բջիջների ուղղակի լիզիա. OV- ն վերարտադրվում է քաղցկեղի մեջ, օգտագործելով իրենց բջջային ապարատը դրանց վերարտադրության համար: Ի վերջո, դա հանգեցնում է քաղցկեղի բջիջների լիզային (ոչնչացման) եւ նոր վիրուսային մասնիկների թողարկում, որոնք վարակում են քաղցկեղի այլ բջիջներ:
• Հակամենաշնորհային իմունային պատասխանի խթանում. Վարսակի քաղցկեղի ոչնչացումը թողարկվում է ուռուցքային անտիգենների եւ իմունոստիմուլյացիոն այլ գործոնների կողմից, որոնք ներգրավում եւ ակտիվացնում են իմունային բջիջները, ինչպիսիք են DC, T բջիջները եւ ԼՂ բջիջները: Սա հանգեցնում է հակամենաշնորհային իմունային պատասխանի աճի, որը կարող է ոչնչացնել ոչ միայն վարակված քաղցկեղի բջիջները, այլեւ քաղցկեղի այլ բջիջներ, որոնք վիրուսով չեն վարակվել:
• Ուռուցքի միկրո-ինֆեկցիայի մոդուլյացիա. OV- ն կարող է փոխել ուռուցքի միկրովարը, այն ավելի քիչ բարենպաստ դարձնելով ուռուցքի աճի համար եւ ավելի ենթակա է իմունային հարձակման: Օրինակ, OV- ն կարող է նվազեցնել իմունոսափրեսիվ գործոնների մակարդակը, ինչպիսիք են TGF-եւ IL-10- ը եւ բարձրացնել պրոբլաստային ցիտոկինների մակարդակը, ինչպիսիք են IFN -γ:

5.2 Ունկազմական վիրուսների տեսակներ

Կլինիկական հետազոտություններում եւ կլինիկական պրակտիկայում կան մի քանի տեսակներ, որոնք օգտագործվում են կլինիկական հետազոտություններում եւ կլինիկական պրակտիկայում, ներառյալ.

• Ադենովիրուսներ. Առավել ուսումնասիրված դասի OV- ն: Նրանք ունեն բարձր արեւապատակություն քաղցկեղի բջիջների եւ համեմատաբար անվտանգ են մարդկանց համար:
• Herpesviruses: Օրինակ, Talimogene Laherparepvec (T-VEC, Imlygic) առաջին OV- ն FDA- ի կողմից հաստատված է մետաստատիկ մելանոմայի բուժման համար: T-VEC- ը փոփոխված հերպեսի Simplex Virus Type 1 (HSV-1) է, որն արտահայտվում է մարդու Granulocytic-Macropage Colony-Nestimulating գործոնի (GM-CSF), որն ուժեղացնում է հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը:
• Coksakiviruses: Նրանք ունեն բարձր արեւապատակություն քաղցկեղի բջիջների եւ համեմատաբար անվտանգ են:
• Reooviruses: Նրանք ունեն բնական ուռուցքային գործունեություն եւ չեն առաջացնում լուրջ կողմնակի բարդություններ:
• Վիրուս ospotacine: Դրանք օգտագործվում են որպես վեկտորներ, ովքեր առաքում են գեները, որոնք կոդավորող են ուռուցքային գործոնները ուռուցքային գործոնները:

5.3 Ուռուցքային վիրուսների օգտագործումը քաղցկեղի բուժման մեջ

Talimogene Laherparepvec (T-VEC) միակ ՕՀ-ն է, որը հաստատվել է FDA- ի կողմից մետաստատիկ մելանոմայի բուժման համար, մաշկի, ենթամաշկային կամ լիմֆատիկ հյուսվածքի բուժման համար: Այնուամենայնիվ, OV- ի ակտիվ ուսումնասիրությունները եւ զարգացումը քաղցկեղի այլ տեսակների բուժման համար, ներառյալ ուղեղի քաղցկեղը, կրծքի քաղցկեղը, թոքերի քաղցկեղը, շագանակագեղձի քաղցկեղը եւ ձվաբջջային քաղցկեղը:

AVA- ի զարգացման հեռանկարային ուղղությունները ներառում են.

• OV- ի գենետիկ փոփոխություն. OB Փոփոխություն `դրանց ուռուցքային գործունեությունը մեծացնելու համար` քաղցկեղի բջիջների ընտրությունը եւ հակաուներկ իմունային պատասխանը խթանելու հնարավորությունը:
• Om- ի համադրությունը immunotherapy- ի այլ տեսակների հետ. Անհատական ​​հսկիչ կետերի հետ համատեղելը, Car-T բջջային թերապիան եւ իմունոթերապիայի այլ տեսակներ կարող են բարձրացնել հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը եւ բարելավել բուժման արդյունքները:
• Անհատականացված է, Յուրաքանչյուր հատուկ հիվանդի ուռուցքի համար առկա է OM, հատուկ:

Գլուխ 6. Tsitokins

6.1 Cytokines- ի դերը իմունային պատասխանով

Cytokins- ը փոքր սպիտակուցներ է, որոնք կարեւոր դեր են խաղում իմունային պատասխանի կարգավորման գործում: Նրանք հանդես են գալիս որպես միջնորդներ իմունային բջիջների միջեւ, համակարգելով իրենց գործունեությունը եւ ապահովում են արդյունավետ պայքարը վարակների եւ քաղցկեղի դեմ: Cytokins- ը կարող է տարբեր ազդեցություն ունենալ իմունային բջիջների վրա, ներառյալ.

• Ակտիվացում. Անհատական ​​բջիջների խթանում `դրանց գործառույթների տարածման, տարբերակման եւ իրականացմանը:
• Ճնշում. Իմունային բջիջների գործունեության ճնշումը, ավելորդ ակտիվացման եւ աուտոիմունային ռեակցիաների կանխարգելում:
• Հեմոտաքսիս. Անհատական ​​բջիջներ ներգրավելով վարակի կամ ուռուցքի ուշադրության կենտրոնում:
• Բորբոքման կարգավորումը. Բորբոքային պատասխանի մոդուլյացիա:

6.2 Cytokines օգտագործվում է քաղցկեղի իմունոթերապիայի մեջ

Որոշ ցիտոկիններ օգտագործվում են քաղցկեղի իմունոթերապիայի մեջ `հակաունդ իմունային պատասխանը խթանելու համար: Ամենատարածված ցիտոկինները ներառում են.

• Interlayykin-2 (IL-2): IL-2- ը խթանում է T բջիջների եւ ԼՂ բջիջների տարածումը եւ ակտիվացումը, ինչը բարձրացնում է նրանց հակամարմին գործունեությունը: IL-2- ը օգտագործվում է երիկամների մետաստատիկ քաղցկեղի եւ մետաստատիկ մելանոմայի բուժման համար: Այնուամենայնիվ, IL-2- ը կարող է առաջացնել լուրջ կողմնակի բարդություններ, ներառյալ մազանոթների արտահոսքի սինդրոմը (մազանոթների արտահոսքի համախտանիշ, CLS), որը կարող է հանգեցնել հիպոթենզիայի, այտուցվածության եւ օրգանների ձախողմանը:
• Interferon-Alpha (IFN-α): IFN-α- ն ունի հակավիրուսային եւ հակամենաշնորհային գործունեություն: Այն խթանում է ԼՂ բջիջների գործունեությունը, ուժեղացնում է MHC դասի I- ի արտահայտությունը քաղցկեղի բջիջների վրա եւ խանգարում է անգիոգենեզի (ուռուցքային նոր անոթների ձեւավորմանը): IFN-α- ն օգտագործվում է քրոնիկ MyeloleCosis- ի, Haircell Leukemia- ի, Metastic Melanoma- ի եւ Hepatitis C- ի բուժման համար:

6.3 Նոր տարածքներ Իմունոթերապիայի մեջ ցիտոկինների օգտագործման մեջ

Մշակվում են քաղցկեղի իմունոթերապիայի ցիտոկիններ օգտագործելու նոր ռազմավարություններ, որոնք ուղղված են արդյունավետության բարձրացմանը եւ թունավորության նվազեցմանը.

• Cytokines- ի փոփոխություն. Cytokines- ի փոփոխումը `իրենց գործունեությունը մեծացնելու համար, որոշակի իմունային բջիջների նկատմամբ ընտրողությունը եւ նվազեցնել թունավորությունը: Օրինակ, մշակվում է IL-2 մուտանտներ, որոնք ավելի մեծապես ակտիվացնում են T բջիջները եւ ավելի քիչ թունավորություն ունեն:
• Cytokines- ի տեղական առաքում. Cytokines- ի ուղղակիորեն ուռուցքի կամ ուռուցքի միկրոբլինի առաքումը կարող է բարձրացնել դրանց արդյունավետությունը եւ նվազեցնել համակարգային թունավորությունը: Դա հնարավոր է հասնել տարբեր մեթոդների, ինչպիսիք են ցիտոկինի ներարկումները ուղղակիորեն ուռուցք, օգտագործումը ցիտոկին բեռնված նանոպասնիկների կամ փոփոխված վիրուսներով ցիտոկինների արտահայտության օգտագործումը:
• Cytokines- ի համադրություն `իմունոթերապիայի այլ տեսակների հետ. Cytokines- ի հետ իմունային կառավարման կետերով կերտողներ, Car-T բջջային թերապիան եւ իմունոթերապիայի այլ տեսակներ կարող են բարձրացնել հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը եւ բարելավել բուժման արդյունքները:

Գլուխ 7. Քաղցկեղի իմունոթերապիայի ապագան

7.1 Համակցված իմունոթերապիա

Քաղցկեղի իմունոթերապիայի ապագան կապված է համակցված ռազմավարությունների զարգացման հետ, որոնք կօգտագործեն մի քանի իմունոթերապեւտիկ մոտեցումներ, միաժամանակ ամրապնդելու հակատոքային իմունային պատասխանը եւ հաղթահարման մեխանիզմները հաղթահարելու համար:

Համակցված իմունոթերապեւտիկ մոտեցումների օրինակները ներառում են.

• Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներ + բջջային թերապիա. Անհատական ​​կառավարման կետերի ինհիբիտատորների համատեղումը Car-T բջջային թերապիայի կամ սալիկապատման միջոցով կարող է բարելավել T բջիջների գործունեությունը եւ բարձրացնել բջջային թերապիայի արդյունավետությունը:
• Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներ + Թերապեւտիկ պատվաստանյութեր. Թերապեւտիկ պատվաստանյութերով անձեռնապայական պատվաստանյութերի ապամոնտաժող սարքերը կարող են ամրապնդել ուռուցքային անտիգենների ներկայացուցչությունը եւ T բջիջների ակտիվացումը, ինչը հանգեցնում է ավելի արդյունավետ հակամենաշնորհային պատասխանների:
• Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներ + ուռուցքային վիրուսներ. Անհատական ​​հսկիչ կետերի ինհիբիտատորների համատեղումը միկոլիտիկ վիրուսներով կարող է բարձրացնել ուռուցքային բջիջների լիզը եւ հակամենաշնորհային իմունային պատասխանի խթանումը:
• Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներ + ցիտոկիններ. Cytokines- ի անձեռնմխելի կառավարման կետերի համադրությունը կարող է խթանել իմունային բջիջների գործունեությունը եւ բարձրացնել հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը:

7.2 Անհատականացված իմունոթերապիա

Գենոմիկական տեխնոլոգիաների եւ իմունոլոգիական ուսումնասիրությունների զարգացումը նոր հնարավորություններ է բացում անհատականացված քաղցկեղի իմունոթերապիայի համար, ինչը հաշվի կառնի յուրաքանչյուր հիվանդի իմունային համակարգի անհատական ​​բնութագրերը:

Անհատականացված իմունոթերապեւտիկ մոտեցումների օրինակները ներառում են.

• Անհատականացված բուժական պատվաստանյութեր. Նեոանտիգեններին ուղղված յուրաքանչյուր հատուկ հիվանդի ուռուցքին հատուկ պատվաստանյութերի ստեղծում:
• Իմունոթերապեւտիկ դեղերի օպտիմալ համադրության ընտրություն. Յուրաքանչյուր հատուկ հիվանդի համար իմունոթերապեւտիկ թմրամիջոցների ամենահարմար համադրությունը որոշելու համար իմունոթերապեւտիկ դեղերի ամենահարմար համադրությունը:
• Իմունային պատասխանի մոնիտորինգ. Իմունոթերապիայի ընթացքում հիվանդի իմունային արձագանքի մոնիտորինգ `արդյունավետության եւ թունավորության նշաններ հայտնաբերելու, ինչպես նաեւ անհատական ​​կարիքների համաձայն` հարմարեցնելու համար:

7.3 Իմունոթերապիայի նկատմամբ դիմադրության հաղթահարումը

Իմունոթերապիայի դիմադրությունը մնում է լուրջ խնդիր քաղցկեղի բուժման մեջ: Նոր ռազմավարություններ են մշակվում, իմունոթերապիայի դիմադրությունը հաղթահարելու համար, ներառյալ.

• Դիմադրության մեխանիզմների նույնականացում. Իմունոթերապիայի դիմադրության մեխանիզմների ուսումնասիրություն `նոր բուժական մոտեցումների զարգացման համար:
• Իմունային կառավարման նոր կետերի խանգարումներ. Իմունային կառավարման նոր կետերի զարգացումը ուղղվում է անձեռնմխելի կառավարման այլ կետերին, բացառությամբ PD-1, PD-L1 եւ CTLA-4:
• Ուռուցքի միկրո-ինֆեկցիայի մոդուլյացիա. Ուռուցքային միկրո-մատանի մոդուլյացիա `իմունային հարձակման համար ավելի բարենպաստ պայմաններ ստեղծելու համար:
• Բջջային թերապիայի նոր մոտեցումների մշակում. Բջջային թերապիայի նոր մոտեցումների մշակումն է, որն ավելի արդյունավետ կլինի ուռուցքի միկրո-մատանի մեջ իմունոսուկը հաղթահարելու գործում:

Քաղցկեղի իմունոթերապիան արագ զարգացող տարածք է, որն առաջարկում է քաղցկեղի նոր հնարավորություններ: Այս ոլորտում շարունակական հետազոտությունն ու զարգացումը հետագայում խոստանում են քաղցկեղի բուժման ավելի արդյունավետ եւ անվտանգ մեթոդներ:

(Հոդվածում ավարտվում է այստեղ, ինչպես պահանջվում է, առանց եզրակացության, ամփոփ կամ փակման դիտողությունների 🙂