Immunothérapie en oncologie: nouvelles opportunités de traitement contre le cancer

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Immunothérapie en oncologie: nouvelles opportunités de traitement contre le cancer

1. Les principes et mécanismes de l’action de l’immunothérapie.

L’immunothérapie en oncologie est une approche révolutionnaire du traitement des néoplasmes malins, en fonction de l’utilisation du système immunitaire du corps pour reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Contrairement aux méthodes traditionnelles de traitement, telles que la chimiothérapie et la radiothérapie, qui affectent directement les cellules tumorales, l’immunothérapie vise à stimuler et à augmenter la réponse immunitaire antitumorale.

Le principe clé de l’immunothérapie est de surmonter les mécanismes de l’élbation immunitaire, que les cellules cancéreuses sont utilisées pour éviter la reconnaissance et la destruction du système immunitaire. Les tumeurs expriment souvent des molécules qui suppriment l’activité des cellules immunitaires ou créent une micro-inflexion qui empêche une attaque immunitaire efficace. Les approches immunothérapeutiques visent à neutraliser ces mécanismes et à restaurer la capacité du système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses.

Il existe plusieurs mécanismes de base d’immunothérapie:

• Blocade des points de contrôle immunitaire. Les points de contrôle immunitaire sont des molécules qui régulent l’activité des cellules immunitaires, empêchant les réactions immunitaires excessives et auto-immunes. Les cellules cancéreuses peuvent utiliser ces points de contrôle pour supprimer l’activité des lymphocytes T, les principaux tueurs des cellules tumorales. Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, tels que les anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1, bloquent ces molécules, restaurant la capacité des lymphocytes T à attaquer la tumeur. Le CTLA-4 (protéine cytotoxique T-Lymphocyte-Sassociée 4) régule l’activation des lymphocytes T aux premiers stades de la réponse immunitaire, tandis que PD-1 (protéine de mort cellulaire programmée 1) et son ligand PD-L1 (la mort programmée de la ligand 1) régulent l’activité de T-lymphocytes dans les tissus. Le blocage de ces points de contrôle permet aux lymphocytes T de surmonter l’immunosuppression et de détruire efficacement les cellules cancéreuses.

• Thérapie par cellules CAR-T (thérapie par cellules T du récepteur de l’antigène chimérique): La thérapie par les cellules CAR-T est une approche personnalisée dans laquelle les lymphocytes T du patient sont modifiés génétiquement pour l’expression d’un récepteur antigénique chimérique (CAR). Ce récepteur permet aux lymphocytes T de reconnaître et de contacter un certain antigène exprimé à la surface des cellules cancéreuses. Après la modification des cellules CAR-T, elles se multiplient en laboratoire puis ont été introduites au patient. Les cellules CAR-T trouvent et détruisent les cellules cancéreuses exprimant l’antigène cible. Cette méthode est particulièrement efficace dans le traitement de certains types de néoplasmes malins hématologiques, tels que le lymphome à cellules B et la leucémie lymphoblastique aiguë. Le développement des cellules CAR-T destiné aux tumeurs solides est une tâche complexe qui nécessite de surmonter les obstacles tels que l’hétérogénéité de la tumeur, une pénétration insuffisante des cellules CAR-T dans la tumeur et la micro-rotation immunosuppressive de la tumeur.

• Virus oncolytiques: Les virus oncolytiques sont des virus génétiquement modifiés qui infectent et détruisent sélectivement les cellules cancéreuses sans endommager les cellules saines. Dans le processus de réplication dans les cellules tumorales, les virus provoquent une lyse cellulaire, libérant des antigènes tumoraux et stimulant la réponse immunitaire antitumorale. Les virus oncolytiques peuvent également être modifiés pour l’expression de molécules immunostimulantes, telles que les cytokines, afin de renforcer davantage la réponse immunitaire. Le talimogène Herpacco (T-VEC), un virus oncolytique basé sur le virus de l’herpès simplex, est approuvé pour le traitement du mélanome métastatique.

• Thérapie des cytokines: Les cytokines sont des molécules de signal qui jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire. Certaines cytokines, telles que l’interleukine-2 (IL-2) et l’interféron-alpha (IFN-α), ont une activité antitumorale et peuvent être utilisées pour stimuler le système immunitaire. Cependant, la thérapie par les cytokines peut provoquer des effets secondaires importants qui limitent son utilisation.

• Vaccines du cancer: Les vaccins contre le cancer sont conçus pour stimuler le système immunitaire pour reconnaître et détruire le cancer, exprimant des antigènes tumoraux spécifiques. Il existe plusieurs types de vaccins contre le cancer, notamment les vaccins peptidiques, les vaccins cellulaires et les vaccins ADN. Les vaccins peptidiques contiennent des peptides synthétiques correspondant aux antigènes tumoraux qui sont administrés au patient pour stimuler une réponse des cellules T. Les vaccins cellulaires sont fabriqués à partir des propres cellules immunitaires du patient, qui sont modifiées pour l’expression des antigènes tumorales, puis sont repris au patient pour améliorer la réponse immunitaire antitumorale. Les vaccins ADN contiennent de l’ADN qui code pour les antigènes tumoraux, qui est administré au patient pour stimuler l’expression des antigènes et activer le système immunitaire. Sipuleucel-T, un vaccin basé sur des cellules autologues de représentation des antigènes activées par l’antigène de la phosphatase de l’acide prostatique (PAP), a approuvé le traitement du cancer métastatique résistant à la castration de la glande prostatique.

2. Utilisation clinique de l’immunothérapie dans divers types de cancer.

L’immunothérapie a démontré une efficacité significative dans le traitement d’un large éventail de néoplasmes malins, notamment le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du rein, le cancer de la vessie, le lymphome hodgkinien et certains types de néoplasmes malins hématologiques.

• Mélanome: Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, tels que les anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab) et anti-PD-1 (Pumblizumab et nivolumab), ont considérablement amélioré les résultats du traitement du mélanome métastatique. La thérapie combinée des anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 fournit une fréquence encore plus élevée de réponses, mais est associée à un risque accru d’effets secondaires.

• Cancer du poumon: Les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 sont approuvés pour le traitement du cancer du poumon non coclique (NMRL) à la fois dans les première et deuxième lignes de thérapie. L’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales est un biomarqueur pronostique de la réponse au traitement anti-PD-1 / PD-L1, mais le manque d’expression PD-L1 n’exclut pas la possibilité de réponse à l’immunothérapie. La thérapie combinée des anticorps anti-PD-1 / PD-L1 avec chimiothérapie a démontré une efficacité significative dans le traitement de la NMRL.

• Cancer du rein: Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, tels que les anticorps anti-PD-1 (nivolumab) et anti-CTLA-4 (ipilimumab), sont utilisés pour traiter le cancer des cellules rénales métastatiques (PKR). La thérapie combinée des anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4, ainsi que des combinaisons d’inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 avec des inhibiteurs des récepteurs de la tyrosinkinase (TKR) du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), améliorent les résultats du traitement du RCC.

• Cancer de la vessie: Les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 sont approuvés pour le traitement du cancer urotérien métastatique (cancer de la vessie) après progression dans le contexte de la chimiothérapie basée sur le platine. L’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales est une réponse de biomarqueur pronostique au traitement anti-PD-1 / PD-L1.

• Lymphome Hojkina: Les anticorps anti-PD-1 (nivolumab et pembroralizumab) sont approuvés pour le traitement du lymphome récurrent ou réfractaire de la hodgkin après la transplantation autologique des cellules souches et du traitement par le brentuximab par la védotin.

• Néoplasmes malins hématologiques: La thérapie par les cellules CAR-T est approuvée pour le traitement de la leucémie aiguë à cellules B

3. Réponse des biomarqueurs à l’immunothérapie.

L’identification des biomarqueurs qui vous permettent de prédire la réponse à l’immunothérapie est une tâche importante visant à optimiser le choix du traitement pour les patients et à minimiser l’utilisation déraisonnable de médicaments coûteux et potentiellement toxiques.

• Expression pd-l1: L’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales, déterminée par la méthode Immunohymp (IGC), est le biomarqueur le plus étudié de la réponse au traitement anti-PD-1 / PD-L1. Le PD-L1 à forte expression est souvent associé à une fréquence plus élevée de réponses à l’immunothérapie, mais le manque d’expression PD-L1 n’exclut pas la possibilité de réponse.

• Charge mutationnelle tumorale, TMBS): TMB): Le TMB est la quantité de mutations somatiques dans le génome des cellules tumorales. Un TMB élevé est associé à un nombre accru d’antigènes tumoraux (néoantigène), qui peuvent être reconnus par le système immunitaire. Les patients atteints de TMB élevé répondent souvent à l’immunothérapie. Le TMB est déterminé par séquençage d’une nouvelle génération (NGS).

• Instabilité de la microsatelite (microsatellite Instabide, MSI): Le MSI est caractérisé par des changements dans la longueur des séquences d’ADN de microsatelite causées par des défauts du système de réparation de l’ADN. Les tumeurs avec un MSI élevé (MSI-H) ont une charge de mutation élevée et une quantité accrue de non-antigènes, ce qui les rend plus sensibles à l’immunothérapie. Le MSI est déterminé en utilisant une réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou une immunohystochimie (IGC).

• Infiltration tumorale avec les cellules immunitaires: La présence et le type de cellules immunitaires infiltrant la tumeur peuvent également affecter la réponse à l’immunothérapie. L’infiltration tumorale CD8 + T-lymphocytaire est associée à un pronostic plus favorable et à une probabilité accrue de réponse à l’immunothérapie.

• La composition du microbiome intestinal: Des études montrent que la composition du microbiome intestinal peut affecter l’efficacité de l’immunothérapie. Certaines bactéries dans l’intestin peuvent augmenter la réponse immunitaire antitumorale, tandis que d’autres peuvent la supprimer.

4. Effets secondaires de l’immunothérapie et de leur traitement.

L’immunothérapie peut provoquer des effets secondaires uniques connus sous le nom de phénomènes indésirables médiés par immuno (IRAE), qui résultent de l’activation du système immunitaire et des attaques contre des tissus corporels sains. Les IRAE peuvent affecter n’importe quel organe ou système d’organes, mais les dommages les plus courants à la peau, les voies gastro-intestinales, le foie, les organes endocriniens et les poumons sont trouvés.

• Dermatite: La peau Iraes comprend une éruption cutanée, des démangeaisons, du vitiligo et du pemphigoïde de balle. Le traitement comprend des corticostéroïdes locaux, des antihistaminiques et, dans des cas graves, des corticostéroïdes systémiques.

• Colite: La colite est un IRAe commun, caractérisé par la diarrhée, les douleurs abdominales et les saignements du rectum. Le traitement comprend les corticostéroïdes et dans les cas réfractaires – infliximab ou owlizumab.

• Hépatite: L’hépatite causée par l’immunothérapie se caractérise par une augmentation du niveau des enzymes hépatiques (ALT et AST). Le traitement comprend des corticostéroïdes et dans des cas graves – Mikophénolat moopherine.

• Endocrinopathie: L’endocrinopathie associée à l’immunothérapie comprend l’hypothyroïdie, l’hyperthyroïdie, la thyroïdite, l’hypophyse et le diabète de type 1. Le traitement comprend l’hormonothérapie substitutive.

• Pneumonites: Les pneumonites se caractérisent par une pneumonie et peuvent se manifester avec un essoufflement, une toux et une douleur thoracique. Le traitement comprend des corticostéroïdes et, dans des cas graves, l’infliximab ou le cyclophosphamide.

La reconnaissance et le traitement en temps opportun des IRAE sont cruciaux pour prévenir les complications graves et assurer la poursuite de l’immunothérapie.

5. Approches combinées de l’immunothérapie.

L’immunothérapie combinée, y compris l’utilisation simultanée ou cohérente de divers agents immunothérapeutiques ou une combinaison d’immunothérapie avec d’autres méthodes de traitement, telles que la chimiothérapie, la radiothérapie et la thérapie ciblée, vise à augmenter la réponse immunitaire antitumorale et à surmonter la résistance à la monothérapie.

• Combinaison d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaire: La thérapie combinée des anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1 a démontré une fréquence plus élevée de réponses et améliorer la survie totale chez les patients atteints de mélanome et de cancer du rein par rapport à la monothérapie des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire. Cependant, la thérapie combinée est également associée à un risque accru d’effets secondaires.

• Immunothérapie et chimiothérapie: Le traitement combiné anti-PD-1 / PD-L1 avec chimiothérapie a démontré une efficacité significative dans le traitement du poumon non cancéreuse (RMRL) et d’autres types de cancer. La chimiothérapie peut provoquer la mort immunogène des cellules tumorales, libérer des antigènes tumoraux et stimuler la réponse immunitaire antitumorale, qui est ensuite améliorée par l’immunothérapie.

• Immunothérapie et radiothérapie: La radiothérapie peut provoquer la mort immunogène des cellules tumorales et stimuler la réponse immunitaire antitumorale. La thérapie combinée avec la radiothérapie et l’immunothérapie peut améliorer l’effet antitumoral et conduire à un effet absculique, lorsque l’irradiation d’une tumeur entraîne une régression de tumeurs inexplorées dans d’autres parties du corps.

• Immunothérapie et thérapie ciblée: La thérapie ciblée, destinée à des cibles moléculaires spécifiques dans les cellules tumorales, peut changer la micro-infection tumorale et augmenter la sensibilité de la tumeur à l’immunothérapie. La thérapie combinée avec des inhibiteurs de PD-1 / PD-L1 avec des inhibiteurs des récepteurs de la tyrosinkinase (TKR) du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) a démontré l’efficacité du traitement du cancer des cellules rénales (PKR).

6. Immunothérapie et micro-angle de la tumeur.

Le micro-angle de la tumeur (MOO) est un écosystème complexe entourant les cellules tumorales et comprenant des cellules immunitaires, des cellules stromales, des vaisseaux sanguins, des cytokines, des chimiokins et d’autres facteurs. Moo joue un rôle important dans le développement, la progression et les métastases de la tumeur, ainsi que dans la réponse au traitement, y compris l’immunothérapie.

Le MOO immunosuppresseur peut empêcher la pénétration et l’activation des cellules immunitaires dans la tumeur, supprimer la réponse immunitaire antitumorale et favoriser la tumeur pour échapper à la supervision immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent distinguer les facteurs immunosuppresseurs, tels que le facteur de transformation de la croissance bêta (TGF-β) et l’interleukine-10 (IL-10), recruter des cellules immunosuppressives, telles que les cellules suppressives myéloïdes (MDSC) et les Treg régulatrices et expresser les points de contrôle immunitaire express, une telle suppression de l’activité des lymphocytes T.

La modulation du MOO peut augmenter l’efficacité de l’immunothérapie. Les stratégies de modulation MOO comprennent:

• Blocade des facteurs immunosuppresseurs: L’inhibition du TGF-β et de l’IL-10 peut affaiblir l’immunosuppression dans le MOO et augmenter l’activité des cellules immunitaires.

• Épuisement des cellules immunosuppressives: Une diminution de la quantité de MDSC et de Treg dans le MOO peut augmenter la réponse immunitaire antitumorale.

• Infiltration de l’infiltration tumorale avec les cellules immunitaires: L’utilisation de chimiokines et d’autres facteurs pour attirer les cellules immunitaires vers la tumeur peut augmenter l’efficacité de l’immunothérapie.

• Reprogrammation des cellules immunitaires: La reprogrammation des cellules immunitaires du MOO pour augmenter leur activité antitumorale peut améliorer la réponse à l’immunothérapie.

7. Nouvelles directions dans l’immunothérapie.

Des études dans le domaine de l’immunothérapie sont activement en développement, et de nouvelles approches et stratégies sont développées visant à accroître l’efficacité et à étendre l’utilisation de l’immunothérapie en oncologie.

• Immunothérapie spécifique au néoantigène: Les néoantigènes sont des antigènes spécifiques aux tumeurs qui se produisent à la suite de mutations somatiques dans le génome des cellules tumorales. Les néoantigènes peuvent être reconnus par le système immunitaire comme étranger et provoquer une forte réponse immunitaire antitumorale. Les vaccins spécifiques au néoantigène et les cellules CAR-T destinés aux non-antigènes sont développés pour une immunothérapie personnalisée.

• Thérapie des récepteurs des cellules T (thérapie TCR-T): La thérapie par les cellules TCR-T est une approche dans laquelle les lymphocytes T du patient sont modifiés génétiquement pour l’expression du récepteur des cellules T (TCR), qui reconnaît spécifiquement l’antigène tumoral. Après la modification des cellules TCR-T, elles se multiplient en laboratoire puis ont été introduites au patient. Les cellules TCR-T trouvent et détruisent les cellules cancéreuses exprimant l’antigène cible.

• Double anticorps (anticorps bispécifiques): Les doubles anticorps sont des anticorps associés à deux antigènes différents en même temps. Des anticorps doubles peuvent être développés pour un objectif simultané sur les cellules tumorales et les cellules immunitaires, assurant le rapprochement et l’activation des cellules immunitaires près de la tumeur.

• Virus oncolithiques de nouvelle génération: Les virus oncolytiques de la nouvelle génération sont modifiés pour augmenter leur sélectivité par rapport aux cellules tumorales, améliorer leur activité antitumorale et améliorer leur immunogénicité.

• Nanoparticules en immunothérapie: Les nanoparticules sont utilisées pour livrer des agents immunothérapeutiques, tels que les vaccins, les cytokines et les points de contrôle immunitaire, directement à la tumeur ou aux cellules immunitaires, augmentant leur efficacité et réduisant les effets secondaires.

8. Problèmes et perspectives de développement de l’immunothérapie.

Malgré des progrès significatifs dans le domaine de l’immunothérapie, certains problèmes doivent être résolus pour le développement et l’expansion supplémentaires de l’application de cette approche.

• Résistance à l’immunothérapie: Une partie importante des patients recevant une immunothérapie développe une résistance au traitement. Les mécanismes de résistance à l’immunothérapie comprennent la perte d’antigènes tumoraux, la fonction des cellules d’immunité altérée, la microcraction immunosuppressive de la tumeur et l’activation de points de contrôle immunitaire alternatifs.

• Coût élevé de l’immunothérapie: Les médicaments immunothérapeutiques sont coûteux, ce qui limite leur accessibilité pour les patients dans de nombreux pays.

• La nécessité de biomarqueurs prédictifs: La nécessité de biomarqueurs prédictifs fiables, permettant de prédire la réponse à l’immunothérapie, reste une tâche urgente.

• Développement de l’immunothérapie pour les tumeurs “froides”: Le développement de stratégies d’immunothérapie efficaces pour les tumeurs «froides», caractérisées par une faible infiltration des cellules immunitaires, est une tâche importante.

Les perspectives de développement de l’immunothérapie sont associées au développement de nouveaux agents d’immunothérapie, aux approches combinées, aux stratégies de modulation de la micro-infection tumorale et des approches personnalisées du traitement du cancer. L’immunothérapie continuera de jouer un rôle important dans le traitement des néoplasmes malins et d’améliorer les résultats du traitement des patients.