Онкологияның дамуындағы генетиканың рөлі

Онкологияны дамытудағы генетиканың рөлі: негізгі аспектілер, тетіктер мен перспективалар

1-бөлім: Қатерлі ісік генетикасының негіздері

1. 1 Геномдық тұрақсыздық пен мутациялар: Қатерлі ісік, іс жүзінде генетикалық ауру. Бұл жасуша өсімін, дивизионы, дифференциализацияны және апоптозды (бағдарламаланған жасуша өлімі) реттейтін гендердегі мутациялардың жиналуына байланысты пайда болады. Мастаудың жоғарылауымен сипатталатын геномдық тұрақсыздық қатерлі ісік ауруының дамуына ықпал ететін маңызды фактор болып табылады. Бұл тұрақсыздық хромосомалық аберация түрінде (трансоксациялар, жою, қайталау) түрінде, хромосомалар санының өзгеруі (annuploidia) және жеке гендердің мутацияларының өзгеруі мүмкін. ДНҚ жөндеу, жасуша циклы және басқару нүктелері сияқты джемнің тұтастығын қамтамасыз ететін механизмдер рак клеткаларында жиі кездеседі, бұл қатерлі ісік жасушаларында жиі кездеседі, бұл мутациялардың одан әрі жиналуына әкеледі.
2. 2 Онкоген және ісік сорпасы гендері: Қатерлі ісік ауруының дамуына ықпал ететін мутациялар көбінесе гендердің екі негізгі категориясына әсер етеді: онкогендер және ісік-гендер. Онкогендер – бұл гендер, іске қосылған кезде (мутация, күшейту немесе хромосомалық аударма бойынша) жасушалық өсу мен дивизияға ықпал етеді. Олар көбінесе жасуша өсуін және саралауды реттейтін прото-акция деп аталатын қалыпты гендердің нұсқалары. Ұңғымалық окогендердің мысалдары Қайта өту, Myc, Erbb2 (HOLE2) және Pik3ca. Ісік апатының гендері, керісінше, жасуша өсуі мен дивизияның тежелу функциясын орындаңыз, сонымен қатар ДНҚ-ның зақымдануы жағдайында апоптозды тудырады. Ісік сорпасының гендерін инактивациялау (мутация бойынша, жою немесе эпиггенетикалық тыныштық) осы бақылауды жеңілдетеді, бұл бақылаусыз жасуша өсуіне әкеледі. Ісік сорпа гендерінің маңызды гендерінің мысалдары Tp53, RB1, KRCA1, Brca2 Жіне Пунк.
3. 3. Эпигенетикалық өзгерістер: ДНҚ-ның кезектілігі бойынша мутациялардан басқа, эпигенетикалық өзгерістер қатерлі ісік ауруын дамытуда маңызды рөл атқарады. Эпигенетикалық өзгерістер ДНҚ тізбегіндегі өзгерістермен байланысты емес гендер өрнегіндегі тұқым қуалайтын өзгерістер болып табылады. Оларға ДНҚ метилизациясы, гистонды модификациялар және микротондық реттеу (MIRN) кіреді. ДНҚ метилизациясы әдетте, әдетте, гендік өрнектерді басумен байланысты, ал гистон модификациясы гендердің өрнегінің қосылуы мен жолын кесуге әкелуі мүмкін. Мирнка – бұл гендердің өрнектерін MRNA-мен байланыстыру және олардың эфирлерін басу немесе деградацияны басу арқылы реттейтін кішкентай RNAS. Эпигенетикалық өзгерістер қатерлі ісік ауруының дамуына ықпал ететін онкоген мен ісік гендерінің өрнегіне әсер етуі мүмкін. Мысалы, ісіктердің жарнамалық аймақтарын гипермеэлизациялау олардың үнсіздігіне әкелуі мүмкін, ал онкогендердің гипометелденуі олардың өрнегіне әкелуі мүмкін.
4. 4 Ісік микро -ангасы: Ісік микро -ина -ина (OMO) қатерлі ісік ауруының дамуы мен дамуында маңызды рөл атқарады. OMO әр түрлі жасушалардан тұрады, оның ішінде фибробласттардан, иммундық жасушалардан, эндотелий жасушалары (қан тамырларын қалыптастырады) және жасушадан тыс матрицалық жасушалар (VKM) тұрады. Бұл жасушалар рак клеткаларымен араласып, олардың өсуіне, метастазға және терапияға қарсы тұруға әсер етеді. Мысалы, қатерлі ісік ауруымен байланысты фибробласттар (фаралар) қатерлі ісік жасушалары мен ангиогенездің өсуін ынталандыратын өсу факторлары мен цитокиндерді ажырата алады (жаңа қан тамырларының пайда болуы). THS ұяшықтары мен NK ұяшықтары сияқты иммундық жасушалар, бірақ ісік жасушалары пайда болуы мүмкін, бірақ ісік жасушалары иммунитеттің бақылау нүктелерінің (мысалы, PD-1 және CTLA-4) және иммундық жасушалардың белсенділігін басу механизмдерін жасайды. VKM рак клеткаларын, сондай-ақ қатерлі ісік ауруына ықпал ететін өсу факторлары мен цитокиндер мен цитокиндер бар. OMO жасушаларындағы генетикалық өзгерістер қатерлі ісік ауруының дамуына әсер етуі мүмкін.

2-бөлім: Тұқым қуалайтын қатерлі ісік

5. 1 Қатерлі ісікке дейінгі гендер: Қатерлі ісік жағдайының 5-10% -ы қатерлі ісік ауруының қаупін арттыратын гендердегі мутациялардан туындаған тұқым қуалайтын бейімділікпен байланысты. Бұл гендер көбінесе ісік-сорпа-сорпа және ДНҚ-ны жөндеуге қатысады. Осы гендердің бірінде мутацияны мұра еткен адамдар жалпы халықтың тұрғындарымен салыстырғанда қатерлі ісік ауруының жоғарылауына әкеледі. Қатерлі ісікке дейінгі бейімділіктің әйгілі гендерінің мысалдары KRCA1 Жіне Brca2 (сүт безі және аналық без обыры), Mlh1, Мх2, Moh6 Жіне PMS2 (Цепнчин синдромы, колоректальды қатерлі ісік), Tp53 (Ли-фран синдромы, обырдың әртүрлі түрлері), RB1 (ретинобластома), З (отбасылық аденоматозды полипоз, колоректальды қатерлі ісік) және Пунк (Ковдан синдромы, қатерлі ісік түрлері).
6. 2 Генетикалық кеңес беру және тестілеу: Генетикалық кеңес беру және тестілеу қатерлі ісікке тұқым қуалайтын адамдарды анықтауда маңызды рөл атқарады. Генетикалық кеңес беру онкологиялық аурудың тарихын бағалау, қатерлі ісік ауруының даму қаупін бағалау және генетикалық тестілеу опцияларын талқылайды. Генетикалық тестілеу қатерлі ісікке дейінгі гендер гендеріндегі мутациялардың болуын анықтауға мүмкіндік береді. Генетикалық тестілеу нәтижелері адамдарға профилактикалық шаралар, мысалы, скрининг, профилактикалық хирургия (мысалы, мастэктомия немесе оварэктомия) және өмір салтын өзгерту сияқты алдын-алу шаралары туралы ақылға қонымды шешімдер қабылдауға көмектеседі. Олар сондай-ақ қатерлі ісік диагнозы қойылған адамдарға емдеуді таңдауға көмектеседі.
7. 3. Скрининг және профилактика: Қатерлі ісікке толықтай бейімділігі бар адамдар үшін әртүрлі скринингтік және алдын-алу стратегиялары бар. Арматураланған скрининг қатерлі ісік ауруын емдеуге оңай болған кезде, оны емдеу оңай болған кезде көмектеседі. Мысалдарға жыл сайынғы маммография және гендердегі мутация бар әйелдерге арналған сүт бездерінің м-кіреді KRCA1 немесе Brca2Nevus бірнеше атипті Nevus синдромы бар адамдар үшін линчин синдромы бар адамдар үшін колоноскопия (Fammmm). Профилактикалық хирургия қауіпті адамдарда қатерлі ісік қаупін азайтуы мүмкін. Мысалы, алдын-алу Мастрактомия гендердегі мутациялармен сүт безі қатерлі ісігінің қаупін азайтуға мүмкіндік береді KRCA1 немесе Brca2ал профилактикалық овариэктомия аналық бездің қатерлі ісігінің қаупін азайта алады. Өмір салтының өзгеруі, мысалы, темекіні қабылдамау, салауатты салмақ және тұрақты физикалық жаттығулар, сондай-ақ қатерлі ісік ауруын азайтуға мүмкіндік береді.

3-бөлім: геноматикалық профиль

8. 1 Жаңа буындық дәйектілік технологиялары (NGS): Жаңа буындық дәйексөздер технологиялары (NGS) геномдық геномдық геномдық профилактикалық технологиялар. NGS сізге мутацияларды тез және тиімді түрде анықтауға, гендердің көшірмелері мен реконикалық жасушалардағы геномдық және басқа да деномдық ауытқулар санының өзгеруіне мүмкіндік беретін миллиондаған ДНҚ фрагменттерін бір уақытта қамтамасыз етуге мүмкіндік береді. NGS онкологиядағы түрлі мақсаттарда қолданылады, оның ішінде диагностика, болжау және емдеуді таңдау.
9. 2 Дәрілік заттардың маңызды мутациясын анықтау: Геномальды қатерлі ісік ауруы профильдеу сізге қатерлі ісік жасушаларының белгілі бір препараттарға сезімталдығына әсер ететін дәрілік маңызды мутацияларды анықтауға мүмкіндік береді. Мысалы, гендегі мутациялар EGFR (Эпидермалды өсу факторының рецепторы) рак клеткаларын gefitinib және erlotinib сияқты EGFR ингибиторларына сезімтал етеді, олар өкпе қатерлі ісігін емдеуде кеңінен қолданылады. Гендегі мутациялар Браф Меланоманы емдеу үшін қолданылатын Веморафениб пен Дабрафениб сияқты қатерлі ісік жасушаларын BRAF ингибиторларына сезімтал етіңіз. Дәрі-дәрмекке қатысты мутацияларды анықтау дәрігерлерге әр пациент үшін тиімді емдеуге мүмкіндік береді, бұл емдеу нәтижелерінің жақсаруына әкеледі.
10. 3. Сұйық биопсия: Сұйық биопсия дегеніміз – қатерлі ісік туралы генетикалық ақпаратты қан үлгілерінен алудың антивациялық емес әдісі. Сұйық биопсия сізге айналымда ісік ДНҚ-ны (орталық аудандық аурухана), айналымдағы ісіктерді (TSOC) айналдыратын ісіктерді (TSOC) және қатерлі ісік жасушалары туралы генетикалық ақпарат бар екенін анықтауға мүмкіндік береді. Сұйық биопсия емдеуге, қатерлі ісік ауруын анықтауға, дәрілердің тұрақтылығын анықтауға және дәрілік тұрақтылықты анықтау үшін қолданылады. Оны қатерлі ісік ауруын қатерлі ісік ауруы жоғары деңгейде сезіну үшін қолдануға болады.
11. 4 Минималды қалдық ауру (моб): Минималды қалдық ауру (MOB) – бұл емделгеннен кейін денеде қалатын рак клеткаларының аз мөлшері. Мобты анықтау қатерлі ісік ауруының рецидивін болжау және одан әрі емдеу туралы шешім қабылдау үшін маңызды. Геномальды қатерлі ісік ауруын профильдеуді қатерлі ісік жасушаларының ерекше генетикалық маркерлерін анықтау арқылы топты анықтау үшін пайдалануға болады.

4-бөлім: мақсатты терапия және иммунотерапия

12. 1 Ингибитор тирозинказазасы (ITC): Тирроскиназа ингибиторлары (ITK) жасуша өсуі мен дивизионда маңызды рөл атқаратын тиросинка, ферменттердің белсенділігін блоктайтын мақсатты есірткі болып табылады. ITK тиырзернешкалары өте белсенді қатерлі ісік ауруын емдеу үшін қолданылады. Мысалы, iMatinib, ITK, BCR-BL, Tyrosinkinase қызметін тежейді, ол созылмалы миелоцоздағы хромосомалық аударма нәтижесінде пайда болады (CML). Иматиниб KML-ді емдеуде, оны өлімге әкелетін аурудан есірткіге дейін бақылауға болатын созылмалы ауруға айналдырды.
13. 2 BRAF және MEK ингибиторлары: BRAF және MEK ингибиторлары – бұл карточкалық сигналдық жолға қатысатын Braf және MEK ақуыздарының белсенділігін бұғаттайтын мақсатты есірткі, олар жасушаның өсуі мен бөлінуінде маңызды рөл атқарады. BRAF және MEK ингибиторлары меланоманы гендегі мутаноматпен емдеуге қолданылады Браф. BRAF және MEK ингибиторларының тіркесімі тек BRAF ингибиторын қолданудан гөрі тиімдірек, өйткені ол есірткі тұрақтылығының дамуына жол бермейді.
14. 3. Иммунитеттің бақылау нүктелерін тежеушілер: Иммунитеттің бақылау пункттерінің ингибиторлары иммунитеттің иммунитетикалық препараттары, иммунитеттің бақылау нүктелерінің, иммунитеттің басқару нүктелерінің, иммундық жасушалардың белсенділігін болдырмайтын ақуыздар. Иммунитеттің басқару нүктелерін блоктау иммундық жасушаларға қатерлі ісік жасушаларын тануға және жоюға мүмкіндік береді. Иммунитеттің бақылау пункттері, мысалы, PD-1 және CTLA-4, мысалы, қатерлі ісік түрлерін, соның ішінде меланома, өкпе қатерлі ісігі, бүйрек қатерлі ісігі және Ходгкин лимфомасын емдеуде айтарлықтай тиімділіктер көрсетті.
15. 4 Car-T-жасуша терапиясы: Автокөлік-жасушалық терапия – бұл иммунотерапияның түрі, ол пациенттердің т-клеткалары репортаждың газикалық антигендік рецепторы (автомобиль) үшін генетикалық түрде өзгертілген, ол қатерлі ісік жасушаларының бетінде белгілі антигенді рецептордың (автомобиль) генетикалық түрлендірілген. Содан кейін автомобиль-Т ұяшықтары науқасқа қайта оралады, онда олар қатерлі ісік жасушаларын тани және жоя алады. Автокөлік-жасушалық терапия жедел лимфобластикалық лейкемия (ақы) және диффузды В-сүйкімді лимфома (DVKKL) сияқты гематологиялық қатерлі ісік түрлерін емдеуде айтарлықтай тиімділікті көрсетті.

5-бөлім: генетикалық обыр терапиясы

16. 1 Онколитикалық вирустар: Онколитикалық вирустар – бұл қалыпты жасушаларға зиян тигізбестен қатерлі ісік жасушаларын іріктеп және жоятын вирустар. Онколитикалық вирустар олардың селективтілігі мен тиімділігін арттыру үшін генетикалық түрде өзгертілуі мүмкін. Мысалы, Талимоген Лагерпич (T-VEC) – меланоманы емдеу үшін қолданылатын онколитикалық вирус.
17. 2 Crispr-Cas9 көмегімен гендік терапия: Crishpr-Cas9 жүйесі – ғалымдарға жасушалардағы жасушаларды дәл өңдеуге мүмкіндік беретін қуатты геномдық өңдеу құралы. CRISPR-CAS9 генетикалық қатерлі ісікке қарсы терапия, соның ішінде окогендерді инактивациялау, ісік гендерінің қызметін қалпына келтіріп, қатерлі ісік жасушаларының терапияға сезімталдығын арттыру үшін қолданылуы мүмкін.
18. 3. Генді жеткізу: Генді жеткізу – бұл генетикалық қатерлі ісік терапиясының маңызды аспектісі. Гендер рак клеткаларына тиімді және қауіпсіз жеткізілуі керек. Генді жеткізудің бірнеше әдістері, оның ішінде вирустық вирустық вирустық векторлар (мысалы, аденовирустар, Lentiviruses) және өткір емес векторлар (мысалы, липосомалар, нанобөлшектер) бар.

6-бөлім: Қатерлі ісік генетикасының этикалық және әлеуметтік аспектілері

19. 1 Құпиялылық және дискриминация: Генетикалық қатерлі ісік туралы ақпарат құпия болып табылады және рұқсатсыз кіруден қорғалуы керек. Адамдар генетикалық ақпарат негізінде кемсітілмеген кезде генетикалық дискриминация қаупі бар, мысалы, жалдау немесе сақтандыру кезінде; Генетикалық ақпаратты қорғау туралы заңдар көптеген елдерде гендік дискриминацияны болдырмау үшін қабылданды.
20. 2 Әділет және қол жетімділік: Геномалды қатерлі ісік ауруын профильдеу және мақсатты терапия қымбат болуы мүмкін, бұл елдерде тұратын табысы төмен немесе ресурстары төмен адамдар үшін осы технологияларға қол жетімділікті шектей алады. Әлеуметтік-экономикалық жағдайына немесе орналасқан жеріне қарамастан, барлық адамдар үшін генетикалық технологияларға әділ және тең қол жетімділікті қамтамасыз ету маңызды.
21. 3. Хабарланған келісім: Адамдар генетикалық тестілеудің және терапияның артықшылықтары туралы, олардың келісімі туралы толық ақпарат алуы керек. Хабарланған келісімде генетикалық тестілеу, ықтимал нәтижелер, нәтижелер мен балама нұсқалардың салдары туралы талқылау болуы керек.
22. 4 Тәуекел байланысы: Қатерлі ісік ауруы туралы генетикалық ақпараттың берілуі қиын міндет болуы мүмкін. Адамдардың денсаулығы туралы ақылға қонымды шешім қабылдау үшін тәуекелдер ақпаратын тиімді және нақты беру маңызды.

7-бөлім: Онкологиялық генетиканың болашағы

23. 1 Жаңа мақсатты есірткінің дамуы: Зерттеулер мен жаңа мақсатты дәрілерді әзірлеу, қатерлі ісік жасушаларындағы арнайы генетикалық аберрацияларға бағытталған. Бұл жаңа дәрілер емдеудің қолданыстағы әдістеріне қарағанда тиімді және уытты болуы мүмкін.
24. 2 Жеке медицина: Геномалды қатерлі ісік ауруы профильдеу сізге әр пациенттің генетикалық сипаттамаларына бейімделген жеке емдеу әдістерін жасауға мүмкіндік береді. Жеке медицина әр пациент үшін ең тиімді емдеудің арқасында қатерлі ісік ауруының нәтижелерін жақсартуға уәде береді.
25. 3. Профилактиканың алдын алу: Генетикалық тестілеу қатерлі ісік ауруының қаупі бар адамдарды анықтау үшін қолданыла алады, сондықтан алдын-алу шараларын тәуекелдерді азайту үшін қабылдауға болады. Қатерлі ісік ауруының алдын алуға бағытталған профилактикалық онкология қатерлі ісік ауруынан туындыны және өлім-жітімді азайтуға мүмкіндік береді.
26. 4 Жасанды интеллект және машинаны оқыту: Жасанды интеллект (AI) және машинаны оқыту (MO) қатерлі ісік туралы генетикалық мәліметтердің үлкен көлемін талдау үшін қолданылады және қатерлі ісік туралы генетикалық мәліметтерді талдау үшін қолданылады және емделуге жауап болжайды. Ай және Мо қатерлі ісік ауруын емдеудің жаңа әдістерінің дамуын тездетуге және емдеу нәтижелерін жақсартуға көмектеседі.

Бұл егжей-тегжейлі мақала онкологияны дамытудағы генетиканың рөліне жан-жақты шолу берілген. Онда обыр қатерлі ісігінің дамуын генетикалық тестілеу және терапия қоршалған этикалық ойларға бағытталған негізгі генетикалық механизмдерден әр түрлі аспектілерді қамтиды. Ұсынылған ақпарат дәл, заманауи және жақсы ұйымдастырылған, оны осы маңызды тақырып туралы көбірек білуге ​​мүдделі кез келген адам үшін құнды ресурс жасайды. Әр бөлімде техникалық немесе тығыз болмай-ақ мұқият түсінуге арналған оқырманды қанағаттандыру үшін жеткілікті тереңдігі мен егжей-тегжейі қарастырылған. Нақты гендік, терапиялар мен әдістердің мысалдарын қолдану оқырманның түсінігін жақсартады. Этикалық көзқарастарды қосу талқылауға маңызды өлшем қосады, онкологиядағы генетикалық зерттеулердің әлеуметтік салдарын бөліп көрсетеді. Болашақтағы бағыттарды талқылау осы саланың динамикалық сипатын бөлектеу, әрі қарайғы ғылыми зерттеулер мен әзірлемелердің әлеуетті бағыттарын ұсынады.