Krebsimmuntherapie: Neue Möglichkeiten und Herausforderungen

Krebsimmuntherapie: Neue Möglichkeiten und Herausforderungen

Immunitätsmechanismen gegen Krebs

Das Immunsystem, ein komplexes Netzwerk von Zellen, Geweben und Organen, schützt den Körper vor schädlichen Invasoren wie Bakterien, Viren und Parasiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle bei der Erkennung und Zerstörung von Krebszellen. Dieser Prozess, der als Immunüberwachung bezeichnet wird, besteht darin, den Körper konstant zu scannen, auf der Suche nach Zellen, die abnormale Vorzeichen zeigen, die auf eine bösartige Transformation hinweisen. Die Schlüsselkomponenten der Immunüberwachung sind:

• T-Lymphozyten (T-Zellen): Diese Zellen sind die Hauptmörder im Immunsystem. Es gibt verschiedene Arten von T -Zellen, einschließlich zytotoxischer T -Zellen (CTL), die infizierte oder Krebszellen direkt zerstören, und zusätzliche T -Zellen (TH), die die Immunantwort koordinieren, andere Immunzellen aktivieren und Zytokine sekretieren.

• B-Lymphozyten (B-Zellen): B -Zellen produzieren Antikörper, Proteine, die mit spezifischen Antigenen auf der Oberfläche von Krebszellen assoziiert sind. Diese Bindung kann Krebszellen neutralisieren, sie markieren, um andere Immunzellen (Antikörper -abhängige Zellzytotoxizität – ADCC) zu zerstören oder das Komplementsystem zu aktivieren, das Krebszellen direkt zerstört.

• Natürliche Mörder (NK -Zellen): NK -Zellen sind Teil des angeborenen Immunsystems und können Krebszellen ohne vorläufige Sensibilisierung zerstören. Sie erkennen Zellen, die keine Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) von Klasse I exprimieren, die häufig in Krebszellen verloren gehen, um den Nachweis von T-Zellen zu vermeiden.

• Dendritische Zellen (DC): DC sind professionelle Antigen -repräsentative Zellen (Agro -Industrial -Komplex). Sie fangen Antigene (Fragmente von Krebszellen), behandeln sie und repräsentieren T-Zellen, wodurch eine adaptive Immunantwort aktiviert wird.

• Zytokine: Cytokine sind kleine Proteine, die als Boten zwischen Immunzellen dienen. Sie regulieren die Immunantwort und stimulieren oder unterdrücken die Aktivität verschiedener Immunzellen. Beispiele für Zytokine, die für die Immunüberwachung von Krebs wichtig sind, umfassen Interleukin-2 (IL-2), Interferon-Gamma (IFN-γ) und Faktor der Tumor-Alpha-Nekrose (TNF-α).

Trotz des Vorhandenseins dieser Mechanismen der Immunüberwachung können Krebszellen häufig das Nachweis und die Zerstörung des Immunsystems entziehen. Dies kann durch verschiedene Mechanismen geschehen, wie beispielsweise:

• Reduzierung der Expression von MHC -Antigenen Klasse I: Krebszellen können die Expression von MHC -Klasse -I -Molekülen reduzieren oder vollständig stoppen, was die CTL -Erkennung kompliziert.

• Erhöhte Expression von Immunkontrollpunkten: Krebszellen können Moleküle von Immunkontrollpunkten wie PD-L1 (Ligand des programmierbaren Todes von Zellen-1) exprimieren, die mit PD-1-Rezeptoren an T-Zellen assoziiert sind und ihre Aktivität unterdrücken.

• Sekretation von immunsuppressiven Zytokinen: Krebszellen können Zytokine wie den transformierenden Faktor von Wachstumsteil (TGF- & bgr;) und Interleukin-10 (IL-10) sezernieren, was die Aktivität von Immunzellen hemmt und zur Entwicklung von Immuntoleranz gegenüber dem Tumor beiträgt.

• Eine Reihe von immunsuppressiven Zellen: Krebszellen können immunsuppressive Zellen für die Tumor-Mikroinfektion wie regulatorische T-Zellen (Treg) und myeloid-Druckzellen (MDSC) anziehen, die die Antitumor-Immunantwort unterdrücken.

• Die Entwicklung der immunologischen Toleranz: Im Laufe der Zeit kann das Immunsystem krebszellen tolerant werden, dh es hört es zu, sie als fremd zu erkennen und greift sie daher nicht an.

Das Verständnis dieser Mechanismen zur Umgehung der Immunität ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Strategien für die Krebsimmuntherapie. Die Immuntherapie zielt darauf ab, diese Mechanismen zu überwinden und die Antitumor -Immunantwort zu stärken.

Arten der Krebsimmuntherapie

Krebsimmuntherapie deckt eine breite Palette von Ansätzen ab, die darauf abzielen, das eigene Immunsystem des Körpers zur Bekämpfung von Krebs zu verwenden. Die Haupttypen der Immuntherapie umfassen:

1. Inhibitoren von Immunkontrollpunkten:

   • Der Wirkungsmechanismus: Diese Arzneimittel blockieren die Moleküle von Immunkontrollpunkten wie PD-1, PD-L1 und CTLA-4 (zytotoxische t-lymphozytische Antigen-4), die normalerweise die Aktivität von T-Zellen zur Verhinderung von Autoimmun unterdrücken. Durch die Blockierung dieser Moleküle füllen Inhibitoren der Immunkontrolle Tinten frei und ermöglichen es ihnen, Krebszellen anzugreifen.

   • Beispiele:

     • Pembrolizumab (Keytruda): PD-1-Inhibitor zur Behandlung verschiedener Krebsarten, einschließlich Melanom, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Hodgkin-Lymphom und anderen.
     • Nivolumab (Opdivo): Ein weiterer PD-1-Inhibitor zur Behandlung eines ähnlichen Spektrums von Krebskrankheiten wie Pembrolizumab.
     • Yepilimumab (Yervoy): Der CTLA-4-Inhibitor, der ursprünglich zur Behandlung von Melanomen zugelassen ist, aber auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung anderer Krebsarten verwendet wurde.
     • Atezolizumab (Tecentriq): PD-L1-Inhibitor zur Behandlung von Lungenkrebs, Blasenkrebs und anderen Krebsarten.
     • Durwalzi (IMFINZI): Ein weiterer PD-L1-Inhibitor zur Behandlung von Lungenkrebs und Blasenkrebs.

   • Anwendung: Inhibitoren von Immunkontrollpunkten werden häufig zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt und verbesserten die Behandlung vieler Patienten signifikant. Sie werden oft als erste Therapie oder nach dem Fortschreiten der Standardtherapie verwendet.

   • Nebenwirkungen: Inhibitoren von Immunkontrollpunkten können autoimmune Nebenwirkungen verursachen, da sie das Immunsystem für den Angriff von Krebs und gesunden Zellen freisetzen. Diese Nebenwirkungen können Kolitis, Pneumonitis, Hepatitis, Endokrinopathie und andere entzündliche Erkrankungen sein. Das Management dieser Nebenwirkungen ist entscheidend, um eine sichere und wirksame Behandlung zu gewährleisten.

2. Zelltherapie:

   • CAR-T-Zell-Therapie (chimäre Antigenrezeptoren von T-Zellen):

     • Der Wirkungsmechanismus: Die CAR-T-Zell-Therapie umfasst die genetische Modifikation der eigenen T-Zellen des Patienten zur Expression des chimären Antigenrezeptors (CAR), das auf ein spezifisches Antigen an Krebszellen abzielt. Modifizierte T -Zellen werden dann im Labor kultiviert und zum Patienten zurückgegeben. Nach der Einführung von CAR-T-Zellen erkennen und zerstören Krebszellen, die das Zielantigen exprimieren.

     • Beispiele:

       • Tisagenleklasel (Kyramih): CAR-T-Zell-Therapie, die auf das Antigen CD19 abzielt, exprimiert auf den Zellen der B-Zell-Lymphom und der akuten lymphoblastischen Leukämie.
       • AxycabTagen Silololerace. Eine weitere CAR-T-Zell-Therapie, die an den CD19 abzielt, das zur Behandlung einiger Arten von diffusem B-Kreis-Lymphom verwendet wird.
       • Lisokabtagen Maralayisel (Breyanzi): Die CAR-T-Zelltherapie mit CD19 wird auch zur Behandlung einiger Arten von B-Zell-Lymphom eingesetzt.

     • Anwendung: Die CAR-T-Zell-Therapie war bei der Behandlung bestimmter Arten von Blutkrebs sehr wirksam, insbesondere bei Patienten, die nicht auf die Standardtherapie reagierten.

     • Nebenwirkungen: Die CAR-T-Zell-Therapie kann schwerwiegende Nebenwirkungen wie das Cytokinfreisetzungssyndrom (SVC), die neurologische Toxizität und die Zytopenie verursachen. Das Management dieser Nebenwirkungen erfordert spezielle Erfahrung und Beobachtung.

   • TCR-T-Zell-Therapie (T-Zell-Rezeptor-T-Zellen):

     • Der Wirkungsmechanismus: Wie die CAR-T-Zell-Therapie umfasst die TCR-T-Zell-Therapie die genetische Modifikation von T-Zellen des Patienten, aber anstatt CAR zu verwenden, verwenden sie den T-Zell-Rezeptor (TCR), der spezifisch die auf den MHC-Molekülen dargestellten Antigene erkennt. Dies ermöglicht TCR-T-Zellen, auf intrazelluläre Antigene zu zielen, die CAR-T-Zellen nicht zur Verfügung stehen.

     • Anwendung: Die TCR-T-Zell-Therapie befindet sich noch in der Entwicklung, zeigt jedoch vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Krebs, die intrazelluläre Antigene exprimieren.

     • Nebenwirkungen: Die TCR-T-Zell-Therapie kann auch CVC und andere Nebenwirkungen verursachen, die der CAR-T-Zell-Therapie ähneln.

   • TIL-Therapie (Tumor-infiltrierte Lymphozyten):

     • Der Wirkungsmechanismus: Die TIL-Therapie umfasst die Extraktion von T-Zellen, die den Tumor des Patienten aus dem Tumor infiltrieren, und deren Anbau im Labor, um ihre Anzahl und Aktivität zu erhöhen und sie dann wieder dem Patienten vorzustellen. Ziel ist es, die eigenen Antitumor -T -Zellen des Patienten zu verwenden, um Krebszellen anzugreifen und zu zerstören.

     • Beispiele: Die TIL -Therapie wurde zur Behandlung von metastasiertem Melanom zugelassen und wird zur Behandlung anderer Krebsarten entwickelt.

     • Anwendung: Die TIL -Therapie kann bei der Behandlung von Krebs wirksam sein, was nicht auf andere Arten der Therapie reagierte, aber komplexe Logistik und Erfahrung erfordert.

     • Nebenwirkungen: Die Til-Therapie kann Nebenwirkungen wie Zytopenie und Autoimmunreaktionen verursachen.

3. Therapeutische Impfstoffe gegen Krebs:

   • Der Wirkungsmechanismus: Im Gegensatz zu vorbeugenden Impfstoffen, die Infektionen vorbeugen, sollen therapeutische Krebsimpfstoffe das Immunsystem dazu stimulieren, vorhandene Krebszellen anzugreifen. Sie arbeiten und repräsentieren Antigene im Zusammenhang mit Krebs, dem Immunsystem, um eine Antitumor -Immunantwort zu verursachen.

   • Arten von Krebsimpfstoffen:

     • Zelluläre Impfstoffe: Diese Impfstoffe verwenden die eigenen dendritischen Zellen des Patienten, die mit Krebsantigenen beladen sind, um T -Zellen zu aktivieren.
     • Peptidimpfstoffe: Diese Impfstoffe verwenden synthetische Peptide, die Krebsantigenen entsprechen, um die Immunantwort zu stimulieren.
     • Vektorimpfstoffe: Diese Impfstoffe verwenden Viren oder Bakterien, um Krebsantigene an Immunzellen zu liefern.
     • DNA -Impfstoffe: Diese Impfstoffe verwenden DNA, die Krebsantigene codiert, um eine Immunantwort zu stimulieren.

   • Beispiele:

     • Sipulecel-T (Provenge): Der Zellimpfstoff, der für die Behandlung von metastasierendem hormonresistenten Krebs der Prostata -Drüse zugelassen wurde.

   • Anwendung: Therapeutische Impfstoffe gegen Krebs befinden sich im Entwicklungsstadium für die Behandlung verschiedener Krebsarten und werden häufig in Kombination mit anderen Arten der Immuntherapie verwendet.

   • Nebenwirkungen: Therapeutische Impfstoffe gegen Krebs werden normalerweise gut toleriert, können jedoch lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und systemischen Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Fieber verursachen.

4. Onkolytische Viren:

   • Der Wirkungsmechanismus: Onkolytische Viren sind Viren, die krebszellen selektiv infizieren und zerstören, ohne gesunden Zellen zu schaden. Wenn die Krebszelle die Krebszelle infiziert, repliziert sie in der Zelle und zwingt sie, neue virale Partikel zu explodieren und freizusetzen, die dann andere Krebszellen infizieren und zerstören können. Darüber hinaus können onkolytische Viren die Immunantwort gegen Krebs stimulieren.

   • Beispiele:

     • T-AC (Imlygic): Das für die Behandlung des Melanoms zugelassene Onkolyt -Virus, das nicht chirurgisch entfernt werden kann.

   • Anwendung: Onkolytische Viren werden zur Behandlung verschiedener Krebsarten entwickelt und können in Kombination mit anderen Therapiearten verwendet werden.

   • Nebenwirkungen: Onkolytische Viren können Nebenwirkungen wie grippeähnliche Symptome und Entzündungen verursachen.

5. Zytokine:

   • Der Wirkungsmechanismus: Cytokine sind kleine Proteine, die im Immunsystem eine wichtige Rolle spielen und das Wachstum und die Aktivität von Immunzellen regulieren. Einige Zytokine wie Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-Alpha (IFN-α) wurden zur Behandlung von Krebs eingesetzt. IL-2 stimuliert das Wachstum und die Aktivität von T-Zellen und NK-Zellen, und IFN-α kann das Wachstum von Krebszellen hemmen und die Immunantwort verbessern.

   • Beispiele:

     • Interleikin-2 (Proleukin): Verwendet zur Behandlung von metastasierendem Nierenkrebs und Melanom.
     • Interferon-Alpha (Roferon-A, Intron A): Wird zur Behandlung von Leukämie, Melanom und anderen Krebsarten verwendet.

   • Anwendung: Zytokine wurden verwendet, um einige Krebsarten zu behandeln, können jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, sodass ihre Verwendung begrenzt ist.

   • Nebenwirkungen: Zytokine können eine breite Palette von Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Grippe -ähnlicher Symptome, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und niedrigem Blutdruck.

6. Monoklonale Antikörper:

   • Der Wirkungsmechanismus: Monoklonale Antikörper sind Antikörper, die mit spezifischen Antigenen an Krebszellen verbunden sind. Diese Bindung kann Krebszellen neutralisieren, sie markieren, um andere Immunzellen (ADCC) zu zerstören oder das Komplementsystem zu aktivieren, das Krebszellen direkt zerstört. Einige monoklonale Antikörper können auch Chemotherapie oder radioaktive Isotope direkt in Krebszellen verleihen.

   • Arten von monoklonalen Antikörpern:

     • Unkonventte monoklonale Antikörper: Diese Antikörper sind mit Krebszellen verbunden und verursachen eine Immunantwort.
     • Konjugierte monoklonale Antikörper: Diese Antikörper sind mit Chemotherapie, radioaktiven Isotopen oder anderen Toxinen verbunden und liefern sie direkt an Krebszellen.

   • Beispiele:

     • Rituximab (Rituxan): Antikörper, das auf das Antigen CD20 abzielt, exprimiert auf den Zellen des B-Zell-Lymphoms.
     • Trustuzumab (Herceptin): Der Antikörper, der auf den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors einer Person 2 (HER2) abzielt, die auf den Zellen von Brustkrebs exprimiert wird.
     • Bevacizumab (Avastin): Der Antikörper zielte auf den Wachstumsfaktor des Gefäßendothels (VEGF) ab, was zum Wachstum von Blutgefäßen in Tumoren beiträgt.

   • Anwendung: Monoklonale Antikörper werden häufig zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt und werden häufig in Kombination mit anderen Arten von Therapie verwendet.

   • Nebenwirkungen: Monoklonale Antikörper können Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen, grippeähnliche Symptome und Organe verursachen.

Immuntherapie in Kombination mit anderen Krebsbehandlungsmethoden

Die Immuntherapie wird häufig in Kombination mit anderen Krebsbehandlungsmethoden wie Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielter Therapie zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse angewendet. Eine kombinierte Therapie kann synergisch arbeiten, um die Antitumorwirkung jeder Behandlungsmethode zu verbessern.

• Immuntherapie und Chemotherapie: Chemotherapie kann Krebszellen zerstören und Antigene freisetzen, die durch das Immunsystem dargestellt werden können, wodurch die Effizienz der Immuntherapie erhöht wird. Darüber hinaus können einige Chemotherapeutika immunsuppressive Zellen in der Mikroinfektion des Tumors unterdrücken, was den Tumor anfälliger für den Immunangriff macht.

• Immuntherapie und Strahlentherapie: Die Strahlentherapie kann Krebszellen zerstören und Antigene freisetzen, die durch das Immunsystem wie Chemotherapie dargestellt werden können. Die Strahlentherapie kann auch die Freisetzung von Zytokinen stimulieren, die die Immunantwort verbessern können.

• Immuntherapie und gezielte Therapie: Eine gezielte Therapie richtet sich an bestimmte Moleküle, die am Wachstum und Überleben von Krebszellen beteiligt sind. Durch die Kombination einer gezielten Therapie mit Immuntherapie kann die Antitumorwirkung beider Behandlungsmethoden verstärkt werden. Beispielsweise können BRAF- und MEK -Inhibitoren, die zur Behandlung von Melanomen eingesetzt werden, die Expression von Antigenen auf Krebszellen erhöhen, was sie anfälliger für Immunangriffe macht.

Prognostische und prädiktive Biomarker bei der Krebsimmuntherapie

Biomarker spielen eine wichtige Rolle bei der Vorhersage des Ansprechens auf die Immuntherapie und die Auswahl von Patienten, die am wahrscheinlichsten von der Behandlung profitieren.

• PD-L1 Ausdruck: Die PD-L1-Expression in Krebszellen ist ein prädiktiver Biomarker für die Reaktion auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren für einige Krebsarten. Der Mangel an Expression PD-L1 schließt jedoch nicht unbedingt die Reaktion auf die Immuntherapie aus.

• Mikrosateliteninstabilität (MSI) und Mangel an Wiedergutmachung von Inkonsistenzen (DMMR): MSI und DMMR sind Biomarker, die Defekte im DNA -Wiedergutmachungssystem anzeigen. Krebszellen mit MSI-H oder DMMR haben mehr Mutationen, was zur Bildung von mehr Neoantigenen führen kann, die vom Immunsystem erkannt werden können. Patienten mit MSI-H- oder DMMR-Krebs reagieren eher auf Inhibitoren der Immunkontrolle.

• Tumormutationsbelastung (TMB): TMB misst die Anzahl der Mutationen in DNA von Krebszellen. Tramb -Tumoren haben mehr Neoantigene, was sie anfälliger für den Immunangriff machen kann. TMB ist ein Vorhersagebiomarker für die Reaktion auf Inhibitoren für Immunkontrolle für einige Krebsarten.

• Mikrobie: Mikrobien, eine Reihe von Mikroorganismen, die im Körper leben, kann die Reaktion auf die Immuntherapie beeinflussen. Einige Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem vielfältigeren Mikrobiom oder mit bestimmten Arten von Bakterien im Darm eher auf Inhibitoren für Immunkontrolle ansprechen.

• Immunzellen in Tumor -Mikroinfektion: Das Vorhandensein und die Aktivität von Immunzellen in der Mikroinfektion des Tumors können prognostische Biomarker für die Reaktion auf die Immuntherapie sein. Beispielsweise kann eine große Anzahl von T -Zellen, die den Tumor (TIL) infiltrieren, mit der besten Prognose verbunden sein.

Anrufe und zukünftige Anweisungen in der Krebsimmuntherapie

Trotz signifikanter Fortschritte hat die Krebsimmuntherapie immer noch eine Reihe von Problemen:

• Mangel an Antwort: Nicht alle Patienten reagieren auf eine Immuntherapie, und es ist notwendig, Strategien zur Überwindung der Resistenz zu entwickeln.

• Nebenwirkungen: Die Immuntherapie kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, und es ist notwendig, Strategien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen zu entwickeln.

• Preis: Die Immuntherapie kann teuer sein, was die Zugänglichkeit einschränkt.

• Die Notwendigkeit verbesserter Biomarker: Es ist notwendig, genauere Biomarker zu entwickeln, um eine Reaktion auf eine Immuntherapie vorherzusagen.

Zukünftige Bereiche in der Krebsimmuntherapie umfassen:

• Entwicklung neuer Inhibitoren der Immunkontrolle, die auf andere Moleküle abzielen, zusätzlich zu PD-1, PD-L1 und CTLA-4.
• Entwicklung einer neuen Zelltherapie wie TCR-T-Zell-Therapie und TIL-Therapie.
• Entwicklung neuer therapeutischer Impfstoffe gegen Krebs.
• Entwicklung von onkolytischen Viren.
• Kombination der Immuntherapie mit anderen Arten der Therapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie und gezielter Therapie.
• Die Entwicklung personalisierter Ansätze zur Immuntherapie basierend auf den Eigenschaften des Tumors und des Immunsystems des Patienten.
• Die Untersuchung der Rolle des Mikrobioms in der Antwort auf die Immuntherapie.
• Entwicklung neuer Biomarker zur Vorhersage einer Reaktion auf eine Immuntherapie.

Die Krebsimmuntherapie ist ein sich schnell entwickelnder Bereich, in dem die Behandlung vieler Patienten signifikant verbessert wird. Die fortgesetzte Forschung und Entwicklung wird in Zukunft zweifellos zu neuen und wirksameren Methoden der Immuntherapie führen.