Gezielte Therapie in der Onkologie: Das Prinzip der Handlung und der Vorteile

Gezielte Therapie in der Onkologie: Das Prinzip der Handlung und der Vorteile

I. Molekulare Grundlagen von Krebs und die Notwendigkeit einer gezielten Therapie

1. Genomale Instabilität und Mutage: Krebszellen sind durch die Akkumulation genetischer Mutationen gekennzeichnet, die gegen normale zelluläre Prozesse verstoßen. Diese Mutationen können Gene beeinflussen, die das Zellwachstum, die Differenzierung, die Apoptose und die DNA -Wiederherstellung kontrollieren. Die von Krebszellen charakteristische genomische Instabilität trägt zur weiteren Akkumulation von Mutationen bei, was zur Heterogenität von Tumorzellen und zur Entwicklung von Resistenz gegen Therapie führt.

2. Verletzung des Zellzyklus: Der normale Zellzyklus wird durch Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) und Cyclines streng reguliert. In Krebszellen werden bei der Regulation des Zellzyklus häufig Verstöße beobachtet, die durch Mutationen in Genen verursacht werden, die CDK, Cyclins oder deren Inhibitoren kodieren. Dies führt zu einer unkontrollierten Zellteilung und Tumorbildung. Beispiele: Übererrequession des Zyklus D1 für Krebs der Brustdrüse und Mutation im CDK4 -Gen für Melanom.

3. Aktivierung von Onkogenen: Onkogene sind Gene, die in einem mutierten oder überstreckten Zustand zur Entwicklung von Krebs beitragen. Viele Onkogen codieren Wachstumsfaktoren, Wachstumsfaktoren Rezeptoren, Signalproteine ​​und Transkriptionsfaktoren, die das Zellwachstum und die Proliferation regulieren. Beispiele: Ras, Myc, EGFR, HER2. Die Aktivierung von Onkogenen führt zu der konstanten Stimulation des zellulären Wachstums, selbst wenn externe Signale nicht vorhanden sind.

4. Inaktivierung von Tumor-Gruppen-Genen: Suppressoren von Tumoren codieren Proteine, die das Zellwachstum und die Proliferation hemmen, und tragen auch zur Apoptose und DNA -Wiederherstellung bei. Mutationen oder Deletionen in Tumorengenen führen zum Verlust ihrer Funktion, was zur Entwicklung von Krebs beiträgt. Beispiele: TP53, RB, Pten, BRCA1/2. Die Inaktivierung von Tumor-Gruppen-Genen ermöglicht es Krebszellen, normale Mechanismen des Zellwachstums zu vermeiden.

5. Verletzung Apoptose: Apoptose ist ein programmierter Zelltod, der eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und der Entfernung beschädigter Zellen spielt. Krebszellen erlangen häufig Resistenz gegen Apoptose, was es ihnen ermöglicht, trotz des Vorhandenseins von DNA oder anderen Stressfaktoren zu überleben und zu vermehren. Eine Verletzung der Apoptose kann durch Mutationen in Genen verursacht werden, die die Proteine ​​der Bcl-2-Familie, Apoptose-Inhibitoren (IAPs) oder Komponenten der kaspasischen Kaskade codieren.

6. Angiogenes: Die Angiogenese ist die Bildung neuer Blutgefäße, die für das Wachstum und die Metastasierung des Tumors erforderlich sind. Krebszellen unterscheiden Faktoren, die die Angiogenese stimulieren, wie den vaskulären Endothelfaktor (VEGF), der mit Rezeptoren an Endothelzellen assoziiert und ihre Proliferation und Migration stimuliert. Die Blockierung der Angiogenese ist eine wichtige Strategie bei der Krebs -gezielten Therapie.

7. Metastasierung: Metastasierung ist der Prozess der Verbreitung von Krebszellen vom Primärtumor auf andere Organe und Gewebe. Die Metastasierung umfasst mehrere Stadien, einschließlich der Trennung von Krebszellen vom Primärtumor, der Penetration in Blut- oder Lymphgefäße, der Migration in entfernte Organe und der Bildung sekundärer Tumoren. Metastasierung ist die Hauptstodursache durch Krebs.

8. Traditionelle Behandlungsmethoden und ihre Einschränkungen: Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgische Behandlung sind die Hauptmethoden für die Krebsbehandlung. Diese Methoden haben jedoch häufig nicht nur ausreichende Selektivität und Schäden, nicht nur Krebszellen, sondern auch gesunde Gewebe, was zu Nebenwirkungen führt. Darüber hinaus entwickeln Krebszellen häufig Resistenz gegen herkömmliche Behandlungsmethoden.

9. Die Notwendigkeit selektiver Auswirkungen: Eine gezielte Therapie zielt auf die selektive Auswirkung auf bestimmte Moleküle oder Signalwege ab, die eine Schlüsselrolle für das Wachstum und das Überleben von Krebszellen spielen. Dies ermöglicht es Ihnen, die Toxizität der Behandlung zu verringern und ihre Wirksamkeit zu erhöhen. Eine gezielte Therapie basiert auf dem Verständnis der molekularen Mechanismen von Krebs und der Identifizierung therapeutischer Ziele.

Ii. Das Betriebsprinzip der gezielten Therapie

1. Identifizierung molekularer Ziele: Der erste Schritt bei der Entwicklung einer gezielten Therapie ist die Identifizierung molekularer Ziele, die spezifisch in Krebszellen exprimiert oder aktiviert werden. Diese Ziele können Wachstumsfaktoren, Signalproteine, Enzyme oder andere Moleküle sein, die eine Schlüsselrolle für das Wachstum und das Überleben von Krebszellen spielen. Die Identifizierung von Zielen wird unter Verwendung verschiedener Methoden wie Genomanalyse, proteomischer Analyse und Bioinformatik durchgeführt.

2. Entwicklung von gezielten Arzneimitteln: Nach der Identifizierung molekularer Ziele werden gezielte Arzneimittel entwickelt, die dieses Ziel selektiv kontaktieren und seine Aktivität hemmen können. Gezielte Arzneimittel können in Form kleiner Moleküle, monoklonalen Antikörper oder anderen biologischen Wirkstoffen vorgestellt werden. Kleine Moleküle hemmen normalerweise die enzymatische Aktivität des Ziels, während monoklonale Antikörper die Bindung eines Liganden mit einem Rezeptor blockieren oder eine Immunantwort gegen Krebszellen verursachen können.

3. Wirkungsmechanismen von gezielten Arzneimitteln: Zieldrogen können je nach Art des Ziels und der Art des Arzneimittels auf verschiedene Weise wirken. Einige gezielte Arzneimittel blockieren Signalwege, die das zelluläre Wachstum und die Proliferation stimulieren. Andere gezielte Medikamente induzieren Apoptose von Krebszellen oder hemmen die Angiogenese. Monoklonale Antikörper können auch Antikörper-abhängige Zellzytotoxizität (ADCC) oder komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) verursachen, die zur Zerstörung von Krebszellen führen.

4. Tyrosinkinase -Inhibitoren (TKIs): Tyrosinkinase ist Enzyme, die die Phosphorylierung von Tyrosinresten in Proteinen katalysieren. Viele Wachstumsfaktorenrezeptoren wie EGFR, HER2, VEGFR und PDGFR haben eine Tyrosympinaseaktivität. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) sind kleine Moleküle, die an die ATP-bindende Domäne von Tyrosinkinase binden und ihre Aktivität blockieren. Beispiele TKIS: Gephitinib, Erlotinib, Imatinib, Sorafenib, Sunitinib.

5. Monoklonale Antikörper (MAbs): Monoklonale Antikörper (mAbs) sind Antikörper, die spezifisch an ein bestimmtes Antigen binden. MAbs können gegen Wachstumsfaktoren wie EGFR, HER2, VEGFR oder PD-1 gerichtet werden. Die Bindung durch mAbs mit einem Rezeptor kann die Ligandenbindung blockieren und den Signalweg hemmen. MAbs können auch ADCC oder CDC anrufen. Beispiele für MAbs: Trustuzumab, Cetuximab, Bevacizumab, Pembrolizumab, Nivolumab.

6. Proteas -Inhibitoren: Proteasome sind Multi -ferts, die die mit Kulcvitin gekennzeichneten Proteine ​​abbauen. Proteas -Inhibitoren wie Bortozomib blockieren die Aktivität mit Proteas und führen zur Akkumulation von beschädigten Proteinen in Krebszellen, was eine Apoptose verursacht. Proteas -Inhibitoren werden zur Behandlung von mehreren Myelomen eingesetzt.

7. Ingibitors MTOR: MTOR (Säugetierziel von Rapamycin) ist Serin/Treonin -Kinaz, das das Zellwachstum, die Proliferation, den Metabolismus und die Angiogenese reguliert. MTOR -Inhibitoren wie Sylolymus und Everterolimus blockieren die Aktivität von mTOR und hemmen das Wachstum von Krebszellen. MTOR -Inhibitoren werden zur Behandlung verschiedener Krebsarten verwendet, einschließlich Nierenkrebs, Brustkrebs und neuroendokrinen Tumoren.

8. CDK -Inhibitoren: CDK (Cyclin-abhängige Kinase) ist Enzyme, die den Zellzyklus regulieren. CDK -Inhibitoren wie Palbocyclib, Ribocyclib und Abemaclicclib blockieren die Aktivität von Cdk4 und Cdk6, was zum Stopp des Zellzyklus in der G1 -Phase und zur Hemmung von Krebszellen führt. CDK-Inhibitoren werden zur Behandlung von Hormon-positivem HER2-negierter Brustkrebs eingesetzt.

9. PARP -Inhibitoren: PARP (Paul (ADF Ribose) -Polymerase) ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der Wiederherstellung der DNA spielt. PARP -Inhibitoren wie Olaparib, Rucaparib und Talazoparib blockieren die PARP -Aktivität und hemmen die DNA -Wiederherstellung in Krebszellen mit Defekten in BRCA1/2 -Genen, was zu ihrem Tod führt. PARP -Inhibitoren werden zur Behandlung von Eierstockkrebs, Brustkrebs und Prostatakrebs mit Mutationen in BRCA1/2 -Genen eingesetzt.

III. Vorteile einer gezielten Therapie

1. Hohe Selektivität und Spezifität: Gezielte Medikamente richten sich an bestimmte Moleküle oder Signalwege, die eine Schlüsselrolle für das Wachstum und das Überleben von Krebszellen spielen. Dies ermöglicht es Ihnen, die Toxizität der Behandlung zu verringern und ihre Wirksamkeit zu erhöhen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Behandlungsmethoden, bei denen nicht nur Krebszellen, sondern auch gesunde Gewebe beschädigt werden, wirkt sich eine gezielte Therapie selektiver aus.

2. Weniger Nebenwirkungen: Aufgrund seiner hohen Selektivität führt die gezielte Therapie normalerweise weniger Nebenwirkungen als Chemotherapie oder Strahlentherapie. Zielgedanken können jedoch auch Nebenwirkungen verursachen, die von der Art von Arzneimittel und Zielen abhängen. Die allgemeinen Nebenwirkungen einer gezielten Therapie umfassen Hautreaktionen, Durchfall, Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen.

3. Personalisierter Behandlungsansatz: Mit einer gezielten Therapie können Sie einen personalisierten Ansatz zur Krebsbehandlung verwenden. Vor der Ernennung einer gezielten Therapie wird molekulare Tests des Tumors durchgeführt, um das Vorhandensein spezifischer Mutationen oder die Expression von Zielen zu bestimmen. Auf diese Weise können Sie das wirksamste gezielte Medikament für einen bestimmten Patienten auswählen.

4. Verbesserung des Überlebens: Eine gezielte Therapie zeigte ihre Wirksamkeit bei der Verbesserung des Überlebens von Patienten mit verschiedenen Krebsarten. In einigen Fällen kann eine gezielte Therapie sogar zu einer vollständigen Krebsheilung führen. Die Wirksamkeit einer gezielten Therapie hängt jedoch von der Art des Krebses, dem Stadium der Krankheit und dem Vorhandensein spezifischer Mutationen oder der Expression von Zielen ab.

5. Die Möglichkeit, sich mit anderen Behandlungsmethoden zu kombinieren: Eine gezielte Therapie kann mit anderen Krebsbehandlungsmethoden wie Chemotherapie, Strahlentherapie und chirurgischer Behandlung kombiniert werden. Die Kombination einer gezielten Therapie mit anderen Behandlungsmethoden kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen und das Überleben des Patienten verbessern.

6. Entwicklung neuer gezielter Medikamente: Die Entwicklung neuer gezielter Medikamente ist ein aktiv entwickelnder Bereich der Onkologie. Neue gezielte Medikamente werden ständig auf neue molekulare Ziele entwickelt. Auf diese Weise können Sie die Behandlung von Krebs erweitern und die Behandlungsergebnisse verbessern.

7. Beispiele für eine erfolgreiche Anwendung einer gezielten Therapie:

   • Chronische Myelolecose (KHML): Imatinib (Gleevec) -BCR-BL-BL-Tyrosinkinase-Inhibitor revolutionierte die Behandlung von HML. Imatinib blockiert die Aktivität des BCR-BL-Proteins, das die Ursache von KML ist, und ermöglicht es den Patienten, ein langes und gesundes Leben zu führen.

   • HER2-positiver Brustkrebs: Der vertrauenswürdige Antikörper gegen HER2-Signifikant verbesserte Patienten mit HER2-positiver Brustkrebs. Trastuzumab blockiert die Aktivität des HER2 -Rezeptors und verursacht ADCC.

   • Melanom mit einer Mutation BRAF: Vemorafenib und Dabrafenib – BRAF -Inhibitoren – zeigten eine hohe Effizienz bei der Behandlung von Melanomen mit der Mutation von BRAF V600E. Diese Medikamente blockieren die Aktivität des mutierten Protein -BRAF und führen zu Tumorregression.

   • Nemelcoclet -Lungenkrebs (NMRL) mit der Mutation EGFR: Gephitinib und Erlotinib – EGFR -Inhibitoren – werden verwendet, um NMRL mit der EGFR -Mutation zu behandeln. Diese Medikamente blockieren die Aktivität des EGFR -Rezeptors und hemmen das Wachstum von Krebszellen.

   • Nierenkrebs: Sunitinib und Sorafenib – VEGFR -Inhibitoren – werden zur Behandlung von Nierenkrebs eingesetzt. Diese Medikamente blockieren die Angiogenese und hemmen das Tumorwachstum.

Iv. Probleme und Einschränkungen der gezielten Therapie

1. Entwicklung des Widerstands: Krebszellen können Resistenz gegen gezielte Therapie entwickeln. Resistenz kann durch verschiedene Mechanismen verursacht werden, einschließlich Mutationen im Ziel, Aktivierung alternativer Signalwege und einer Änderung der Genexpression. Die Entwicklung des Widerstands ist ein ernstes Problem in der gezielten Therapie und erfordert die Entwicklung neuer Strategien, um Widerstand zu überwinden.

2. Die Notwendigkeit molekularer Tests: Vor der Ernennung einer gezielten Therapie ist es notwendig, molekulare Tests des Tumors durchzuführen, um das Vorhandensein spezifischer Mutationen oder die Expression von Zielen zu bestimmen. Molekültests können teuer sein und viel Zeit in Anspruch nehmen. Darüber hinaus ist es nicht immer möglich, das Vorhandensein einer Zieltherapie zu bestimmen.

3. Hohe Behandlungskosten: Eine gezielte Therapie kann teuer sein, was sie für viele Patienten unzugänglich macht. Die hohen Behandlungskosten sind ein ernstes Problem und erfordert die Entwicklung erschwinglicherer, gezielter Medikamente.

4. Nebenwirkungen: Obwohl gezielte Therapie normalerweise weniger Nebenwirkungen als Chemotherapie oder Strahlentherapie verursacht, können gezielte Medikamente auch Nebenwirkungen verursachen. Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und eine Beendigung der Behandlung erfordern.

5. Mangel an wirksamen gezielten Medikamenten für alle Arten von Krebs: Bei einigen Arten von Krebs wurden wirksame gezielte Medikamente noch nicht entwickelt. Dies erfordert weitere Untersuchungen, um neue molekulare Ziele zu identifizieren und neue gezielte Medikamente zu entwickeln.

V. Die Zukunft der gezielten Therapie

1. Entwicklung neuer gezielter Medikamente: Die Entwicklung neuer gezielter Medikamente ist ein aktiv entwickelnder Bereich der Onkologie. Neue gezielte Medikamente werden ständig auf neue molekulare Ziele entwickelt.

2. Immuntherapie in Kombination mit gezielter Therapie: Die Kombination der Immuntherapie mit gezielter Therapie zeigte vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung verschiedener Krebsarten. Eine gezielte Therapie kann die Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Immuntherapie erhöhen.

3. Entwicklung von Biomarkern zur Vorhersage einer Reaktion auf gezielte Therapie: Mit der Entwicklung von Biomarkern zur Vorhersage einer Reaktion auf gezielte Therapie können Sie effektiver Patienten auswählen, die den größten Nutzen aus der Behandlung erhalten.

4. Die Verwendung künstlicher Intelligenz (KI) zur Entwicklung von gezielten Drogen: AI kann verwendet werden, um große Datenmengen zu analysieren und neue molekulare Ziele zu identifizieren und neue gezielte Arzneimittel zu entwickeln.

5. Personalisierte Medizin: In Zukunft wird eine gezielte Therapie noch personalisierter. Die Behandlung wird auf der Grundlage individueller genetischer und molekularer Eigenschaften jedes Patienten ausgewählt.

6. Nanotechnologie in der gezielten Therapie: Nanotechnologien können verwendet werden, um gezielte Medikamente direkt an Krebszellen zu liefern, was die Wirksamkeit der Behandlung erhöht und die Nebenwirkungen verringert.

7. Überwindung der Resistenz gegen gezielte Therapie: Die Entwicklung von Strategien zur Überwindung der Resistenz gegen gezielte Therapie ist eine wichtige Aufgabe. Dies kann die Entwicklung neuer gezielter Arzneimittel umfassen, die alternative Signalwege hemmen, oder die Verwendung von Kombinationen von gezielten Arzneimitteln.

8. Entwicklung erschwinglicherer gezielter Medikamente: Eine Verringerung der Kosten einer gezielten Therapie macht es für viele Patienten erschwinglicher.

9. Frühe Krebsdiagnose und gezielte Therapie: Eine frühzeitige Diagnose von Krebs beginnt mit der gezielten Therapie in den früheren Stadien der Krankheit, was die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen und das Überleben des Patienten verbessern kann.