Онкологиядағы мақсатты терапия: ол не және ол қалай жұмыс істейді

Онкологиядағы мақсатты терапия: ол не және ол қалай жұмыс істейді

Қатерлі ісік ауруының молекулалық негіздері және мақсатты терапия қажеттілігі

Қатерлі ісік – бұл бірде-бір ауру емес, бірақ, керісінше, бақылаусыз өсу және қалыпты емес жасушалардың таралуымен сипатталатын аурулар тобы. Бұл процесс геномениялық және эпигенетикалық өзгерістерге негізделген, мысалы, көбею, саралау, апоптоз (бағдарламалық жасушаның өлімі) және ангиогенезі (жаңа қан тамырларын қалыптастыру) сияқты генетикалық және эпигенеңдік өзгерістерге негізделген.

Химиотерапия және радиациялық терапия сияқты қатерлі ісік ауруының дәстүрлі әдістері, мысалы, олардың қатерлі ісік немесе пайдалы екеніне қарамай тез бөлінген жасушаларды жоюға бағытталған. Бұл көптеген жанама әсерлерге әкеледі, өйткені сау жасушаларды, мысалы, сүйек кемігі жасушалары, асқазан-ішек жолдары мен шаш фолликулаларының шырышты қабаттары әсер етеді.

Керісінше, мақсатты терапия (мақсатты терапия) қатерлі ісік жасушаларының өсуіне, прогрессіне және таралуына байланысты белгілі бір молекулаларға (мақсаттарға) әсер етеді. Бұл мақсаттар көбінесе қатерлі ісік, мутацияланған немесе қатерлі ісік жасушаларында белсендірілген ақуыздар, бірақ қалыпты жасушаларда маңызды рөл атқармайды. Осылайша, мақсатты терапия сау тіндердің зақымдануын және жанама әсерлерді азайту кезінде қатерлі ісік жасушаларының селективті жойылуына тырысады.

Қатерлі ісік ауруының молекулалық механизмдерін түсіну тиімді мақсатты терапияның дамуы үшін өте маңызды. Геномика, протеомика және басқа «Омикс» ғылымдар саласындағы зерттеулер мақсатты терапия үшін көптеген ықтимал мақсаттарды анықтауға мүмкіндік берді. Оларға мыналар кіреді:

• Өсу факторлары рецепторлары: Жасушалардың өсуі мен жасушалардың өсуін және бөлінуін ынталандыратын белгілердің бетіне орналасқан ақуыздар.
• Жасушаішілік белдіктер: Ақуыздар әр түрлі ұялы процестерді реттейтін, оның ішінде таралуы, өмір сүру және саралауды қоса алғанда, ұяшықтардың ішіне жіберілген белоктар.
• Апоптозды реттейтін ақуыздар: Бағдарламаланатын жасушаның өлімін басқаратын ақуыздар.
• Ангиогенезге қатысатын ақуыздар: Ісіктің өсуі мен метастазы үшін қажетті жаңа қан тамырларының қалыптасуына ықпал ететін ақуыздар.
• ДНҚ-ны жөндеуге қатысатын сарайлар: ДНҚ зақымдайтын ақуыздар. Бұл ақуыздардың тежелуі рак клеткаларын химиотерапияға және сәулелік терапияға көбірек сезімтал етуі мүмкін.

Мақсатты препараттардың жіктелуі

Нысаналы есірткі әртүрлі критерийлерге, соның ішінде әрекет механизміне, химиялық құрылымға және мақсатты нысанаға сәйкес жіктеледі. Мақсатты препараттардың ең көп таралған сыныптары:

1. Тиросинкиназ ингибиторлары (ITK):

Tyrosinkinase (TC) – бұл фосфат топтарын энтрозин протеинінің қалдықтарына қосатын фонимдер. Бұл процесс, фосфорлану деп аталатын процесс, ұяшықтардың ішіндегі сигналдарды тарату және әр түрлі ұяшық функцияларын реттейтін маңызды рөл атқарады. EGFR сияқты көптеген өсу факторлары (эпидермалды өсу факторы факторы), оның2 (2 эпидермалды тұлға рецепторы), Vegfr (тамырлы эндотелийдің өсу рецепторы) және PDGFR (тромбоциттердің өсу факторы үшін рецептор) – тиросинкиндер.

Тирроскиназа ингибиторлары бұл ферменттердің белсенділігін бұғаттайды, фосфорланудың алдын-алу, демек, қатерлі ісік жасушаларының өсуін және өмір сүруін ынталандыратын сигналдық жолдарды басатын. ITK-ті келесідей жіктеуге болады:

• Рецепторнатор Тирроскиназа ингибиторлары (RTK): EGFR, HOR2, Vegfr және PDGFR сияқты өсу факторларына бағытталған. Мысалдарға gefitinib, erlotinib, trastuzumab, lapatinib, surafenib, sunitinib және crisotinib кіреді.
• Тиросинкиназа емес – тосымсыз инкибиторлары: BCR-BL, ABL және JAK сияқты жасушаішілік тиросиназазаға бағытталған. Мысалдарға иматиниб, дазатиниб, нілотиниб және Русолитиниб жатады.

2. Моноклональды антиденелер (күңгірт):

Моноклоналды антиденелер – жасанды түрде жасалған антиденелер, олар белгілі бір мақсатпен, мысалы, қатерлі ісік жасушасының бетіндегі ақуызмен байланысты. Төсеніш бірнеше жолмен әрекет ете алады:

• Рецепторларды бұғаттау: Мата өсу факторларының рецепторларымен байланысып, осы рецепторлардың олардың лигандтарымен (өсу факторлары) байланыстыруын блоктауы мүмкін, осылайша сигналдың өсу жолдарының белсенділігінің алдын алады. Мысалдарға Cetuximab, Panitumab және Trastuzumab кіреді.
• Апоптозды іске қосу: Кейбір төсеніш қатерлі ісік жасушаларының бетіне тиіп, апоптоз тудыруы мүмкін.
• Антидене-тәуелді жасуша цитотоксикалысы (ADCC): Мата қатерлі ісік жасушаларымен байланысты болуы мүмкін және NK ұяшықтары сияқты иммундық жасушалардан, мысалы, рак клеткаларын (табиғи өлтірушілер) тартуға болады.
• Толық тәуелді цитотоксикалық (CDC): Мата қатерлі ісік жасушаларымен байланысып, құрамды рак клеткаларының лизисіне (жойылуына) әкеледі.

3. Протозы бар ингибиторлар:

Протектер – бұл ақуыздық кешендер, олар тордағы қажетсіз немесе зақымдалған ақуыздардың деградациясына жауап береді. Протин ингибиторлары протеспен айналысуды бұғаттайды, бұл қатерлі ісік жасушаларының, сайып келгенде, апоптозға дейін, ақуыздардың жиналуына әкеледі. Мысалдарға Bortozomib, Carpilzomib және Ixasomib кіреді.

4. Ингибиторлар MTOR:

MTOR (Сүтқоректілердегі Михенен рапсинасы) – бұл серин / Тринининаз, ол өсу, таратқыш, метаболизм және жасуша тіршілік ету жағдайында маңызды рөл атқарады. MTOR ингибиторлары MTOR қызметін бұғаттайды, осылайша қатерлі ісік жасушаларының өсуін және таралуын басады. Мысалдарға сюралимус, Everolymus және Temsirolymus кіреді.

5. Ангиогенез ингибиторлары:

Ангиогенез – жаңа қан тамырларын қалыптастыру процесі. Ісіктер өсу мен метастаздың ангиогенезі қажет. Ангиогенезезез ингибиторлары жаңа қан тамырларының пайда болуын, осылайша оттегі мен қоректік заттардың ісігін жоғалтады және оның өсуіне және таралуын болдырмайды. Мысалдарға Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib және Pazopanib кіреді.

6. PARP ингибиторлары:

PARP (Паул (ADF (ADF Rimse) -Polyymerase) – ДНҚ-ны жөндеуге қатысатын ферменттер отбасы. PARP ингибиторлары PARP әрекетін бұғаттайды, бұл қатерлі ісік жасушаларында, сайып келгенде, апоптозға ДНҚ-ның зақымдалуына әкеледі. PARP ингибиторлары әсіресе BRCA1 және BRCA2 гендеріндегі мутациялармен байланысты қатерлі ісік ауруын емдеуде, олар да ДНҚ-ны жөндеуге қатысады. Мысалдарға Олапариб, Ррпариб және Талазопариб кіреді.

7. Циклге тәуелді киназ ингибиторлары (CDK):

CDK – бұл Work / Treoninkinaz отбасы, ол жасуша циклін реттеуде маңызды рөл атқарады. CDK ингибиторлары CDK белсенділігін, осылайша жасуша циклын тоқтатып, рак клеткаларының таралуын басады. Мысалдарға Palbocyclib, RibocyClib және AbemacyClib кіреді.

8. PD-1 / PD-L1 ингибиторлары:

PD-1 (бағдарламаланатын өлім-1) – иммундық жасушалардың бетіне ақуыз, бұл иммундық реакцияны басуда рөл атқарады. PD-L1 (Ligand Programmard learning-1) – қатерлі ісік жасушаларында айтуға болатын ақуыз. PD-1 PD-L1-ге байланған кезде, иммундық реакция жасырылған, бұл қатерлі ісік жасушаларына иммундық бұзудан жалтаруға мүмкіндік береді. PD-1 / PD-L1 ингибиторлары PD-1 және PD-L1 арасындағы өзара әрекеттесуді бұғаттайды, осылайша қатерлі ісік жасушаларынан иммундық реакцияны қалпына келтіреді. Мысалдарға пембролюмаб, ниволумаб, Ателумаб, Durvalumab және Abelumab кіреді. Олар көбінесе иммунотерапия ретінде жіктелгенімен, олар сонымен қатар мақсатты терапия астында түседі, өйткені олар иммундық жүйенің белгілі бір ақуыздарына әсер етеді.

9. Braf және MEK ингибиторлары:

BRAF және MEK – бұл карточкалық сигнал жолымен (миногенді белсендірілген протеинеказа), бұл өсуді, таралуды және жасушалардың саралауын реттеуде маңызды рөл атқарады. Braf геніндегі мутациялар көбінесе меланомадан және қатерлі ісік түрлерінен кездеседі. BRAF ингибиторлары BRAF белсенділігін бұғаттайды, ал MEK ингибиторлары МЭК белсенділігін блоктайды, осылайша карталық сигнал жолын басады және қатерлі ісік жасушаларының өсуін басады. Мысалдарға Вемурафениб, Дубрафениб (BRAF ингибиторлары) және траметик, Кобиметиниб (MEK ингибаторлары) кіреді. Жиі бірге қолданылады.

Нысаналы препараттарды дамыту процесі

Мақсатты препараттардың дамуы – күрделі және ұзақ процесс, оның ішінде бірнеше кезеңнен тұрады:

1. Сәйкестендіру мақсаттары:

Бірінші қадам – ​​бұл қатерлі ісік жасушаларының өсуіне, прогрессіне және таралуында маңызды рөл атқаратын нақты молекула (мақсатты) сәйкестендіру. Бұл қатерлі ісік ауруын дамыту үшін молекулалық механизмдерді терең түсіну және геномика, протеомика және транскрипция сияқты түрлі «Омикс» технологияларын қолдануды қажет етеді.

2. Дәрі-дәрмекті дамыту:

Мақсатты анықтағаннан кейін, осы мақсатты түрде байланыстыратын және оның қызметін модуляциялайтын дәрілік заттарды әзірлеу қажет. Бұған әр түрлі әдістерді, соның ішінде жоғары деңгейдегі скрининг, компьютерлік модельдеу және есірткінің ұтымды дизайнын қолдана отырып қол жеткізуге болады.

3. Поклиникалық зерттеулер:

Препаратты дамығаннан кейін оның қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау мақсатында нақты зерттеулер жүргізу қажет. Бұл зерттеулер әдетте жасушалық дақылдарда және жануарлардың қатерлі ісігінің модельдерінде жүргізіледі.

4. Клиникалық зерттеулер:

Егер алдын-ала зерттеулер есірткінің қауіпсіз және тиімді екенін көрсетсе, онда адамдарда клиникалық зерттеулер жүргізіледі. Клиникалық сынақтар әдетте үш кезеңнен тұрады:

• I фазасы: Дәрі-дәрмектің қауіпсіздігі мен дозалауын бағалау, сау еріктілердің немесе қатерлі ісік ауруымен ауыратын науқастарды азайтыңыз.
• II кезең: Дәрі-дәрмектің қатерлі ісік ауруының қатерлі ісігін қатерлі ісікпен ауыратындардан бағалау.
• III кезең: Дәрі-дәрмектің тиімділігін қатерлі ісік ауруымен ауыратын науқастардың үлкен тобындағы емдеу әдістерімен салыстыру.

5. Тіркеу және маркетинг:

Егер клиникалық зерттеулер препараттың қауіпсіз және тиімді екенін көрсетеді, содан кейін оны реттеуші органдар жазады (мысалы, АҚШ-тағы FDA немесе Еуропадағы FDA) және нарықта іске қосыла алады.

Мақсатты терапияның артықшылықтары мен кемшіліктері

Артықшылықтары:

• Қосымша таңдау әсері: Мақсатты терапия қатерлі ісік жасушаларындағы нақты молекулаларға бағытталған, бұл сау тіндердің зақымдануын және жанама әсерлерді азайтуға мүмкіндік береді.
• Жеке емдеу мүмкіндігі: Мақсатты терапияны әр пациент үшін оның ісігінің молекулалық профиліне негізделген таңдауға болады.
• Өмір сүру ұзақтығын арттыру: Мақсатты терапия қатерлі ісік түрлері бар науқастардың өмір сүру ұзақтығын едәуір арттыра алады.
• Өмір сүру сапасын жақсарту: Жанама әсерлердің арқасында мақсатты терапия қатерлі ісік ауруымен ауыратын науқастардың өмір сүру сапасын жақсарта алады.

Кемшіліктері:

• Қарсылық дамуы: Қатерлі ісік жасушалары мақсатты терапияға төзімді дамыта алады, бұл аурудың рецидивіне әкеледі.
• Жанама әсерлері: Мақсатты терапия жанама әсерлерді тудыруы мүмкін, бірақ олар әдетте химиотерапияның жанама әсерінен бай емес. Нақты жанама әсерлер мақсатты мақсатқа және белгілі бір препаратқа байланысты. Мысалы, EGFR ингибиторлары терінің бөртпелерін, Vegfr ингибиторларын тудыруы мүмкін – гипертония.
• Жоғары құны: Мақсатты дайындық көбінесе өте қымбат, бұл кейбір науқастарға қол жетімді болмауы мүмкін.
• Шектеулі өтініш: Мақсатты терапия тек молекулалық мақсаттарға ие қатерлі ісік түрлері үшін ғана тиімді.
• Тестілеу қажеттілігі: Науқасқа мақсатты терапия сәйкес келетіндігін анықтау үшін молекулалық ісік сынағын өткізу қажет.

Мақсатты терапиядағы молекулалық диагностиканың рөлі

Молекулалық диагноз науқасқа мақсатты терапияның қолайлы ма, жоқ па, маңызды рөл атқарады. Молекулалық сынақтар мутациялардың бар-жоғын анықтай алады, гендердің қалыпты емес көрінісі немесе мақсатты терапия үшін мақсаттар ретінде қолданылуы мүмкін ісіктің басқа молекулалық сипаттамаларын анықтай алады.

Мақсатты терапия үшін ықтимал нысандарды анықтау үшін көптеген түрлі-түсті сынақтар бар. Оларға мыналар кіреді:

• Иммунохистохимиясы (IGC): IGC – бұл матаның үлгісіндегі белгілі бір ақуыздардың көрінісін анықтау әдісі.
• Situ буландыру (балық): Балық – бұл матаның үлгісіндегі белгілі бір гендердің болуы мен мөлшерін анықтау үшін қолданылатын әдіс.
• Полимераза тізбегі (ПТР): ПТР дегеніміз – ДНҚ-ны күшейтуге (көбейтуге) қолданылатын әдіс, бұл сізге үлгіні де аз мөлшерде ДНҚ-ны анықтауға мүмкіндік береді.
• Келесі буын (NGS): NGS – бұл үлгідегі ДНҚ немесе РНҚ-ны анықтау үшін қолданылатын әдіс. NGS-ті гендердегі мутациялар, гендердің қалыптан тыс өрнегі және ісіктің басқа молекулалық сипаттамаларын анықтау үшін пайдалануға болады.

Молекулалық сынақтардың нәтижелері белгілі бір науқас үшін қандай мақсатты дәрілердің тиімді болуы мүмкін екенін анықтау үшін қолданылады. Мысалы, егер пациенттің EGFR генінде мутация болса, оған EGFR ингибиторлары тағайындалуы мүмкін.

Мақсатты терапияны сәтті пайдалану мысалдары

Мақсатты терапия қатерлі ісік ауруының көптеген түрлерін емдеуде айтарлықтай жетістіктерге жетті. Мақсатты терапияны сәтті пайдаланудың кейбір мысалдары:

• Созылмалы миелекоз (кик): Imatinib (BCR-BL Inbibor) HML емдеуде төңкерілген. Imatinib Khml пайда болғанға дейін өлімге әкелген ауру болды. Алайда, Иматинибтің арқасында KMl бар науқастар ұзақ және салауатты өмір сүреді.
• Оның 2-оң сүт безі обыры: Трастузумаб (HOL2-ге қарсы төсеніш) өзінің 2-оң сүт бездерінің қатерлі ісігімен емдеу нәтижелерін едәуір жақсартты.
• Меланома мутация брак: Веморафениб пен Дабрафениб (BRAF ингибаторлары) BRAF мутациясымен меланомамен емдеу нәтижелерін едәуір жақсартты.
• Nemelcocle өкпенің қатерлі ісігі (NMRL) EGFR мутациясымен: Gefitinib, erlotinib және Osimertinib (EGFR ингибиторлары) EGRL MUSTATE-мен NMRL емдеу нәтижелерін едәуір жақсартты.
• BRCA1 / 2 мутациясы бар аналық без қатерлі ісігі: Олапариб, Ррпариб және Талазопариб (Parp Inhibitors) BRCA1 / 2 мутациясымен аналық без қатерлі ісігін емдеуді едәуір жақсартты.

Мақсатты терапияның болашағы

Мақсатты терапия дамуды жалғастыруда және болашақта жаңа және тиімді мақсатты есірткі пайда болады деп күтілуде. Мақсатты терапия зерттеулерінің кейбір перспективалық бағыттары:

• Жаңа мақсатты есірткіні дамыту: Зерттеушілер мақсатты терапияға арналған жаңа молекулалық мақсаттарды анықтап, осы мақсаттармен арнайы байланыстыратын жаңа дәрілерді жасауды жалғастыруда.
• Мақсатты препараттардың комбинацияларын жасау: Мақсатты препараттардың үйлесімі бір препаратты, әсіресе қарсылықты жеңген кезде тиімді болуы мүмкін.
• Иммуноконжугаттың дамуы: Иммуноконжугаттар – улы препаратпен байланысты антиденелерден тұратын дәрі-дәрмектер. Антиденім препаратты рак клеткаларына қатерлі ісік жасушаларына жібереді, бұл сізге қатерлі ісік жасушаларын көбірек таңдауға мүмкіндік береді.
• Автокөлік-жасушалық терапияны дамыту: Автокөлік-жасушалық терапия дегеніміз – науқастың т-клеткалары гипергендік антигендік рецептор (автомобиль) өрнегі үшін генетикалық түрде өзгертілген иммунотерапияның түрі, бұл қатерлі ісік жасушаларын тануға және жоюға мүмкіндік береді. Көлік-терапия иммунотерапия ретінде жіктелгенімен, ол арнайы антигендерді білдіретін, қатерлі ісік жасушаларына генетикалық түрлендірілген жасушаларды мақсатты түрде жеткізуді қамтиды, бұл мақсатты терапияның формасын жасайды.
• Дәрілік заттардың дамуында жасанды интеллект (AI) көмегімен: AI-ді есірткіні дамыту процесін жеделдету, жаңа мақсаттарды анықтап, есірткінің тиімділігін болжау үшін қолданыла алады.

Мақсатты терапия қатерлі ісік ауруын емдеудің перспективті тәсілі, ол қатерлі ісік ауруымен ауыратын науқастарды емдеудің едәуір жақсаруына мүмкіндік береді. Зерттеулер мен технологияларды одан әрі дамытумен мақсатты терапия болашақта қатерлі ісік ауруының маңызды бөлігі болуы мүмкін.

Мақсатты терапияның жанама әсерлері: егжей-тегжейлі шолу

Мақсатты терапия дәстүрлі химиотерапиямен салыстырғанда қатерлі ісік ауруын емдеудің нақты және аз уытты әдісі ретінде дамығанымен, ол әлі де жанама әсерлер тудыруы мүмкін. Бұл ықтимал жанама әсерлерді түсіну және оларды қалай бақылау керектігін білу маңызды. Жанама әсерлердің спектрі мен ауырлығы науқастың нақты препаратына, мақсатты және жеке сипаттамаларына байланысты өзгереді.

Мақсатты терапияның жанама әсерлерінің жалпы санаттары:

• Тері реакциясы: Көптеген мақсатты есірткі, әсіресе EGFR ингибиторлары, мысалы, бөртпе (көбінесе папуло-маршалу), құрғақ тері, қышу (призит), пароничия (тырнақтардың қабынуы) және қолмен жүретін эритродисестезия).
• Асқазан-ішек аурулары: Жүрек айнуы, құсу, диарея және іш қату және ортақ жанама әсерлер. Кейбір дәрі-дәрмектер ауыздың шырышты қабығының қабынуын тудыруы мүмкін (мукозиттер).
• Гематологиялық өзгерістер: Кейбір мақсатты препараттар сүйек кемігіне әсер етуі мүмкін, бұл қан клеткаларының санының азаюына әкеледі (нейтропения, тромбоцитопения, анемия).
• Жүрек-қан тамырлары асқынулары: Кейбір дәрі-дәрмектер гипертонияны (қан қысымының жоғарылауы), жүрек жеткіліксіздігін жоғарылатуы немесе жүректің ырғағының (аритмия) өзгеруі мүмкін.
• Өкпе асқынулары: Сирек, бірақ кейбір дәрі-дәрмектер пневмонияға (пневмонитке) немесе өкпе проблемаларын тудыруы мүмкін.
• Бауыр проблемалары: Кейбір препараттар бауыр ферменттерінің деңгейінің жоғарылауына әкелуі мүмкін, бұл бауырдың зақымдануын білдіреді.
• Қанның коагуляциясы бұзылған: Кейбір дәрі-дәрмектер қан ұйығышының немесе қан кету қаупін арттыра алады.
• Шаршау: Шаршау мен әлсіздік сезімі – бұл жалпы жанама әсер.
• Басқа жанама әсерлері: Нақты препаратқа байланысты, басқа жанама әсерлер, мысалы, көру қабілеті, дәмі, дәмі, бұлшықеттер мен буындардағы ауырсыну және т.б. болуы мүмкін.

Нақты дәрілік заттардың нақты кластарына жанама әсерлерді егжей-тегжейлі шолу:

1. Тиросинкиназ ингибиторлары (ITK):

• EGFR ингибиторлары:
  • Тері реакциялары (бөртпе, құрғақтық, қышу, паромяк)
  • Диарея
  • Мукозит
  • Қажу
• HOL2 ингибиторлары:
  • Жүрек жеткіліксіздігі
  • Диарея
  • Қажу
  • Инфузиялық реакциялар (антиденелерді енгізумен)
• Vegfr ингибиторлары:
  • Гипертензия
  • Қан аққан
  • Жараларды емдеу арқылы баяулаңыз
  • Протеинурия (зәрдегі ақуыз)
• BCR-BL ингибиторлары:
  • Лақсу
  • Диарея
  • Қажу
  • Myelossugression (қан клеткаларының санының төмендеуі)
  • Сұйықтық кідірісі (ісіну)

2. Моноклональды антиденелер (күңгірт):

• Инфузиялық реакциялар: Салқындар, безгегі, қышу, бөртпе, препаратты қабылдау кезінде тыныс алу. Әдетте алдын-ала бақыланатын (мысалы, антигистаминдер, кортикостероидтар).
• Шаршау:
• Жүрек айнуы:
• Диарея:
• Нақты жанама әсерлер: Антибенттердің мақсатты антигеніне байланысты, белгілі бір жанама әсерлер пайда болуы мүмкін. Мысалы, CD20-ге арналған антиденелер (лимфомалар үшін қолданылады) ісіктердің лизис синдромына әкелуі мүмкін.

3. Протозы бар ингибиторлар:

• Перифериялық нейропатия: Қолдарыңыз бен аяқтарындағы ауырсыну, қышу немесе ауырсыну.
• Шаршау:
• Жүрек айнуы және құсу:
• Диарея немесе іш қату:
• Тромбоцитопения:

4. Ингибиторлар MTOR:

• Мукозит:
• Гипергликемия (қандағы қант жоғарылайды):
• Гиперлипидемия (қан липидтерінің жоғарылауы):
• Mylospgress:
• Пневмонит:

5. Ангиогенез ингибиторлары:

• Гипертензия:
• Қан:
• Протеинурия:
• Жараларды емдеу арқылы баяулайды:
• Тромбоэмболиялық асқынулар:

6. PARP ингибиторлары:

• Жүрек айнуы:
• Шаршау:
• Анемия:
• Тромбоцитопения:
• Нейтропения:

7. CDK ингибиторлары:

• Нейтропения:
• Шаршау:
• Жүрек айнуы:
• Диарея:

8. PD-1 / PD-L1 ингибиторлары (иммунотерапия):

• Иммунодан жасалған жанама әсерлер: Бұл препараттар иммундық реакцияны жақсартқандықтан, олар әртүрлі мүшелерде қабынуды тудыруы мүмкін (колит, пневмонит, гепозит, эндокринопатия).
• Шаршау:
• Бөртпе:
• Тез:

9. Braf және MEK ингибиторлары:

• BRAF ингибиторлары:
  • Тері реакциялары (бөртпе, фотосессия)
  • Артралгия (бірлескен ауырсыну)
  • Пирексия (безгегі)
  • Тері қатерлі ісігінің басқа түрлерінің қаупін арттыру (жазықтық жасушалық рак)
• MEK ингибиторлары:
  • Сол жақ қарыншаның босатылған бөлігі (жүрек функциясы)
  • Көз аурулары (ретинопатия, оптикалық дискінің ісінуі)
  • Бөртпе

Жанама әсерлерді басқару:

Дәрігерге өзіңіз бастан кешірген кез-келген жанама әсерлер туралы хабарлау маңызды. Көптеген жанама әсерлерді есірткіні, өмір салтын өзгерту немесе препараттың дозасының төмендеуі арқылы басқаруға болады.

• Тері реакциясы: Ылғалдандыратын кремдер, кортикостероидты кремдер, антибиотиктер (инфекциямен).
• Асқазан-ішек аурулары: Дәрілерге қарсы, дәрілік заттарға қарсы, диета.
• Гематологиялық өзгерістер: Қан өсу факторлары (мысалы, Nestropenia үшін G-CSF), қан құю.
• Жүрек-қан тамырлары асқынулары: Қан қысымын бақылауға арналған дәрі-дәрмектер, жүрек функциясының мониторингі.
• Өкпе асқынулары: Кортикостероидтар, оттегі терапиясы.
• Иммунодан жасалған жанама әсерлер: Кортикостероидтар, басқа иммуносупрессиялық дәрі-дәрмектер.

Науқастардың барлығы бірдей мақсатты терапияның жанама әсерін байқамайтындығын және жанама әсерлердің ауырлығы өзгермейтінін атап өткен жөн. Дәрігер сіздің жағдайыңызды мұқият бақылап, қажет болған жағдайда емдеуді реттейді.

Мақсатты терапияға төзімділік: Кешіктірудің тетіктері мен стратегиясы

Мақсатты терапияға төзімділіктің дамуы онкологиядағы маңызды проблема болып табылады. Бастапқыда, тиімді дәрі-дәрмек уақыт өте келе жұмыс істемейді, бұл аурудың дамуына әкеледі. Қарсы тұрақтылықтың тетіктерін түсіну оны жеңу стратегиясын жасау үшін өте маңызды.

Мақсатты терапияға төзімділік механизмдері:

• Мақсатты гендегі мутациялар: Ең көп таралған механизм. Гендегі жаңа мутациялар, мақсатты ақуызды кодтау, ақуыз құрылымын дәрі-дәрмек оған байланысуды тоқтатады немесе өз қызметін тиімді түрде тежеуі мүмкін. Мысалы, EGFR геніндегі T790M мутациясы – EGFR-дің бірінші және екінші буынына қарсы тұрудың ортақ себебі.
• Балама сигнал беру жолдарын қосу: Қатерлі ісік жасушалары жасушалардың өсуін және өмір сүруін ынталандыратын басқа сигналдық жолдарды іске қосатын бұғатталған мақсатты жолды айналып өтуі мүмкін. Бұл басқа өсу факторларын, жасушаішілік киназа немесе транскрипция факторларын рецепторлардың белсенділерін қосу арқылы жүзеге асырылуы мүмкін.
• Мақсатты ақуыздың өрнегінің артуы: Қатерлі ісік жасушалары препараттың ингибиторлық әсерін жеңу үшін мақсатты ақуыздың мөлшерін көбейте алады.
• Препараттың метаболизмін өзгерту: Қатерлі ісік жасушалары есірткіні метаболизациялау және алып тастау қабілетін дамытып, оны тезірек шығарып, оның шоғырлануы мен тиімділігін азайтады.
• ДНҚ-ны жөндеудің артуы: ДНҚ-ны зақымдаған кезде (мысалы, PARP Ingibitors), қатерлі ісік жасушалары препараттың зиянды әсеріне қарсы тұру үшін ДНҚ-ны қалпына келтіру тетіктерін арттырады.
• Эпителий-механикалық ауысу (ҚОБЖ): ҚОБЖ қатерлі ісік жасушалары эпителий жасушаларының сипаттамаларын жоғалтып, мезенхимальды жасушалардың сипаттамаларын игеретін процесс. ҚОБЖ инвазтивтілік, метастаз және терапияға қарсы тұруға байланысты.
• Ісік микро -инфекциясының дамуы: Ісік микро -аннасы, соның ішінде қан тамырлары, иммундық жасушалар мен фибробласттар, мысалы, өсу факторлары немесе иммуносупрессивті молекулалардың секрециясына байланысты терапияға қарсы тұруға ықпал ете алады.

Қарсылықты жеңу стратегиясы:

• Аралас терапия: Әр түрлі мақсаттарға немесе сигнал беру жолдарына бағытталған екі немесе одан да көп мақсатты препараттарды қолдану қарсылықтың алдын алуы немесе кешіктіруі мүмкін. Мысалы, BRAF ингибиторы мен MEK ингибиторының комбинациясы көбінесе BAF мутациясымен Меланома үшін қолданылады.
• Екінші және үшінші буын ингибиторлары: Мақсатты гендегі мутациядан туындаған қарсылыққа жеңетін жаңа дәрілерді жасау. Мысалы, Osimertinib – EGFR үшінші буын ингибиторы, ол T790 м мутацияларға қарсы белсенді.
• Иммунотерапияны қолдану: Иммунотерапия қатерлі ісік жасушаларынан тиімді болуы мүмкін, олар мақсатты терапияға төзімді дамытты. Иммунотерапия қатерлі ісікпен күресу үшін пациенттің иммундық жүйесін қолданады.
• Клиникалық зерттеулердің адаптивті дизайны: Клиникалық зерттеулердің бейімделгіш дизайнын қолдану науқастың терапияға деген жауабына байланысты емдеуді реттеуге мүмкіндік береді. Бұл дәрілік заттардың ең тиімді комбинацияларын және емдеу стратегиясын анықтауға көмектеседі.
• Жеке тәсіл: Емдеудің әртүрлі кезеңдеріндегі ісіктердің молекулалық профилін талдау кедергіні анықтауға көмектеседі және ең қолайлы терапияны таңдауға көмектеседі.
• Ақуыздың жылу соққысы 90 (HSP90): HSP90 – бұл көптеген онкогендік ақуыздарды тұрақтандыратын Chaperon ақуызы. HSP90 ингибиторлары бұл ақуыздарды тұрақсыздандырады және қатерлі ісік жасушаларының өліміне әкелуі мүмкін.
• Гистондакилазилазиялық ингибиторлар (HDAC): HDAC – бұл ацетил топтарын гистондардан алып тастайтын ферменттер. HDAC ингибиторлары гендердің көрінісін өзгерте алады және қатерлі ісік жасушаларын терапияға сезімтал етеді.
• Эпигенетикалық терапия: Эпигенетикалық өзгерістерді өзгерту (мысалы, ДНҚ метилизация) қатерлі ісік жасушаларының мақсатты терапияға сезімталдығын қалпына келтіре алады.

Мақсатты терапияға төзімділікті жеңу – бұл көп қырлы тәсілді қажет ететін қиын міндет. Молекулалық төзімділік тетіктерін одан әрі зерттеу және қатерлі ісік ауруымен ауыратын науқастарды емдеуді жақсартудың жаңа стратегияларын әзірлеу қажет.

Мақсатты терапияның экономикалық аспектілері

Мақсатты терапияның құны оның кең таралғаны үшін маңызды тосқауыл болып табылады. Мақсатты есірткі, әдетте, дәстүрлі химиотерапияға қарағанда әлдеқайда қымбат. Бұл пациенттер үшін де, денсаулық сақтау үшін де қаржылық ауыртпалықты тудырады.

Мақсатты терапияның құнына әсер ететін факторлар:

• Дамудың жоғары шығындары: Нысаналы препараттардың дамуы ғылыми зерттеулер мен әзірлемелерге, соның ішінде мақсатты сәйкестендіруге, есірткіні дамытуға, оқытуға және клиникалық зерттеулерге қомақты инвестицияларды қажет етеді.
• Патенттер: Фармацевтикалық компаниялар жаңа дәрі-дәрмектерге патенттер алады, бұл оларға белгілі бір уақыт аралығында оларды өндіруге және сатуға айрықша құқықтар береді. Бұл оларды дамыту және пайда табу шығындарын өтеу үшін жоғары бағаларды қоюға мүмкіндік береді.
• Байқаудың болмауы: Нарықта әр түрлі мақсатты препараттар арасында бәсекелестік болмайды, бұл фармацевтикалық компанияларға жоғары бағаны сақтауға мүмкіндік береді.
• Өндірістің күрделілігі: Кейбір мақсатты препараттардың өндірісі (мысалы, моноклоналды антиденелер) өндірістің құнын арттыратын күрделі технологиялық процестерді қажет етеді.
• Жеке тәсіл: Мақсатты терапия көбінесе белгілі бір препараттың пациентке сәйкес келетіндігін анықтау үшін молекулалық диагнозды қажет етеді. Молекулалық тесттердің құны сонымен бірге емдеудің жалпы құнын арттырады.

Мақсатты терапияның жоғары құнының әсері:

• Шектеулі қатынас: Мақсатты терапияның жоғары құны пациенттер үшін, әсіресе төмен және орташа кірісі бар елдерде оған қол жетімділікті шектей алады.
• Науқастар үшін қаржылық ауыртпалық: Мақсатты терапия тағайындаған науқастар, сақтандыру төлемдері, қосымша төлемдер және емдеуге байланысты басқа да шығындар.
• Денсаулық сақтау жүйесіне әсері: Мақсатты терапияның жоғары құны денсаулық сақтау жүйесіне қысым жасай алады, оны ресурстарды бөлу туралы күрделі шешімдер қабылдауға мәжбүр етеді.

Мақсатты терапияның құнын төмендету стратегиясы:

• Биосимилердің дамуы: Биосимилярлар – бұл қолданыстағы биологиялық препараттарға өте ұқсас, олармен бірдей (мысалы, моноклоналды антиденелер), бірақ олардың нақты көшірмелері емес. Биозимиляторлардың дамуы нарықтағы бәсекелестікті арттыруға және бағаны төмендетуге мүмкіндік алады.
• Баға келіссөздері: Мемлекеттер мен сақтандыру компаниялары фармацевтикалық компаниялармен мақсатты дәрілердің бағасы туралы келіссөздер жүргізе алады.
• Генериктерді пайдалану: Препаратқа патент аяқталғаннан кейін, басқа компаниялар осы препараттың генериктерін (көшірмелерін) төмен бағамен өндіре және сата алады.
• Тиімді және аз қымбат дәрі-дәрмектерді дамыту: Тиімді және азырақ мақсатты есірткіні дамыту үшін одан әрі зерттеулер мен әзірлемелер қажет.
• Молекулалық диагноздың тиімділігін арттыру: Құны төмендету және молекулалық диагностиканың дұрыстығын арттыру мақсатты терапиядан пайда көретін пациенттерді таңдауға көмектеседі, бұл ресурстарды тиімді пайдалануға әкеледі.
• Бірлескен жұмыс: Фармацевтикалық компаниялар, зерттеушілер, дәрігерлер және денсаулық сақтау органдары мақсатты терапияның құнын төмендету үшін шешімдерді табу және оған мұқтаж барлық пациенттер үшін оның қол жетімділігін қамтамасыз ету үшін жұмыс істеуі керек.