Իմունոթերապիա քաղցկեղի բուժման մեջ. Նոր հեռանկարներ

Իմունոթերապիա քաղցկեղի բուժման մեջ. Նոր հեռանկարներ

Բովանդակություն

I. Իմունոթերապիայի հիմունքներ. Ինչպես Ա. Իմունային համակարգ եւ քաղցկեղի աշխատանքներ. Դինամիկ փոխազդեցություն B. Իմունային պատասխանից քաղցկեղի բջիջներից խուսափելու մեխանիզմներ. Իմունոթերապիայի միջոցների մոբիլիզացում

II. Իմունային կառավարման կետերի արգելակները. Արգելակները հեռացնելով անձեռնմխելիությունից Ա. CTLA-4. B. PD-1 / PD-L1- ի ակտիվացման հիմնական մեխանիզմը.

1. Մելանոման. Բեկումնային մետաստատիկ հիվանդության բուժման մեջ
2. Թեթեւ քաղցկեղ. Ոչ -Cell քաղցկեղի թերապիայի նոր ստանդարտներ
3. Երիկամների քաղցկեղ. Կյանքի տեւողության զգալի աճ
4. Հոջկինի լիմֆոմաս եւ ոչ-բնօրինակ լիմֆոմաս. Բուժման արդյունավետ ընտրանքներ
5. Միզապարկի քաղցկեղ. Առաջադիմական հիվանդություն ունեցող հիվանդների հեռանկարները
6. Գլուխ եւ պարանոց. Կրկնվող / մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման արդյունքների բարելավում
7. Քաղցկեղի այլ տեսակներ. Հետազոտություններ եւ դիմումի հեռանկարներ

III. Բջջային թերապիա. Իմունային պատասխանը «դրսից» Ա. Car-T-Cell Therapy- ի ամրապնդում. Վերարտադրող իմունային բջիջները `քաղցկեղի դեմ պայքարի համար

1. Car-T բջիջների ստեղծում. Fence անկապատից մինչեւ ներածություն
2. Car-T բջջային գործողությունների մեխանիզմ. Նպատակը ուռուցքային հակագեներին
3. Car-T-Cell թերապիայի կլինիկական արդյունք. Հեմատոլոգիական չարորակ ուռուցքների տպավորիչ թողունակություն
4. Car-T-Cell թերապիայի կողմնակի ազդեցությունները. Cytokine Reform Syndrome եւ Neurotoxicity
5. Ընդլայնելով Car-T-Cell թերապիայի օգտագործումը. Հետազոտություն պինդ ուռուցքների համար B. TIL Թերապիա. Իրենց հակամենաշնորհային լիմֆոցիտների օգտագործումը
6. Մինչեւ անհատական ​​մոտեցում:
7. Թիլ. Ուռուցքների բջիջների ճանաչում եւ ոչնչացում
8. Til-Therapy- ի կլինիկական արդյունք. Մելանոման եւ այլ ուռուցքների արդյունավետություն
9. Til-Therapy- ի առավելություններն ու թերությունները. Բարդ գործընթաց եւ անհատական ​​արդյունավետություն C. Այլ բջջային թերապիա. ԼՂ բջիջներ, γδ T բջիջներ, դենդրիտիկ բջիջներ

IV. Օսկոլիտիկ վիրուսներ. Վիրուսների օգտագործումը քաղցկեղի բջիջները ոչնչացնելու համար A. Օնկոլիտիկ վիրուսների գործողության մեխանիզմը. Ուռուցքային բջիջների օգտագործման ակտիվացում. Անվտանգության միջոցներ E. Համակցված թերապիա. Ուռուցքային վիրուսների սիներգիստական ​​ազդեցություն եւ բուժման այլ մեթոդներ

V. Պատվաստանյութեր քաղցկեղի դեմ. Վերապատրաստում իմունային համակարգի ճանաչման եւ քաղցկեղի բջիջների ոչնչացման մասին. Իմունոթերապիա

Vi. Adyuvants and immunomodulators. Հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը ամրապնդում Ա. Tsitokins. Իմունային պատասխանի կարգավորողներ

VII. Համակցված իմունոթերապիա. A. Իմունոթերապիայի մեթոդների ռացիոնալ համադրություն. Վերահսկիչ կետեր + բջջային թերապիա Բ. Քիմիաթերապիա, «Հակա -ֆիկական փորձարկումներ». Կլինիկական փորձարկումներ Ապագա հետազոտական ​​ոլորտները

VIII. Կենսաբժլմտներ Իմունոթերապիայի մեջ. Պատասխանների եւ թունավորության ցուցիչների կանխատեսումներ Ա. PD-L1. PD-1 / PD-L1 B. MSI / DMMR ինհիբիտորների համար. Cytokines, Իմունային բջիջներ E. Նոր կենսաբաշխողների մշակում. Հիվանդների ընտրության եւ բուժման մոնիտորինգի բարելավում

Ix Իմունոթերապիայի կողմնակի էֆեկտներ. Իմունո-բարձրացված անցանկալի երեւույթներ Ա. Իմունոյի մշակումների մեխանիզմներ. AutoMimune ռեակցիաներ B. Վաղ նույնականացում եւ ժամանակին Թերապիա D. Բազմամասնագիտական ​​թիմի դերը. Տարբեր մասնագետների ջանքերի համակարգում

X. Resistance to Immunotherapy. Մեխանիզմներ եւ հաղթահարում Առաջնային դիմադրություն.

Xi. Իմունոթերապիայի ապագա. Նոր հորիզոններ եւ հետազոտության նոր հորիզոնականներ Ա. Իմունային վերահսկման նոր կետերի զարգացում. Նանոտեխնոլոգիա Իմունոթերապիայի մեջ. Թմրամիջոցների առաքում եւ իմունային պատասխանի խթանում

Xii. Իմունոթերապիայի առկայություն. Խնդիրներ եւ լուծումներ Ա. Իմունոթերապեւտիկ դեղերի բարձր գինը. Բազմաթիվ հիվանդների համար մատչելիության սահմանափակում.

XIII: Իմունոթերապիայի էթիկական ասպեկտները. Հաշվեկշիռը Ա. Տեղեկացված համաձայնության նպաստի եւ ռիսկի միջեւ. Բարձրության եւ ռիսկի վերաբերյալ որոշումների հիման վրա որոշումներ կայացնելը. Յուրաքանչյուր անձի համար

I. Իմունոթերապիայի հիմունքներ. Ինչպես է այն գործում

Իմունոթերապիան հեղափոխական մոտեցում է քաղցկեղի բուժման նկատմամբ, որն օգտագործում է մարմնի սեփական պաշտպանիչ ուժերը, ուռուցքի դեմ պայքարի համար: Քիմիաթերապիայի կամ ճառագայթահարման թերապիայի միջոցով քաղցկեղի բջիջների վրա ուղղակիորեն հարձակվելու փոխարեն, իմունոթերապիան խթանում կամ մոդուլացնում է իմունային համակարգը, որպեսզի այն կարողանա ճանաչել եւ ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները: Այս մոտեցումը հիմնված է իմունային համակարգի եւ քաղցկեղի միջեւ բարդ փոխազդեցության վրա:

A. Իմունային համակարգ եւ քաղցկեղ. Դինամիկ փոխազդեցություն

Իմունային համակարգը կարեւոր դեր է խաղում քաղցկեղի կանխարգելման գործում: Այն ի վիճակի է հայտնաբերել եւ ոչնչացնել աննորմալ բջիջները, որոնք կարող են այլասերվել քաղցկեղի մեջ: Քաղցկեղի դեմ պայքարում ներգրավված իմունային համակարգի հիմնական բաղադրիչները ներառում են.

• T-Lymphocytes (T բջիջներ). Իմունային համակարգի «մարդասպանները», որոնք ուղղակիորեն ոչնչացնում են վարակված կամ աննորմալ բջիջները, ներառյալ քաղցկեղը:
• B-Lymphocytes (B-Cells): Արտադրեք հակամարմիններ, որոնք կապված են քաղցկեղի բջիջների մակերեսի վրա հակամազների հետ, նշելով դրանք իմունային համակարգի այլ բաղադրիչների ոչնչացման համար:
• Բնական մարդասպաններ (ԼՂ բջիջներ). Քանդեք բջիջները, որոնք չեն արտահայտում նորմալ բջիջների բնութագրող որոշակի մոլեկուլներ, կամ դա արտահայտում է սթրեսի ցուցիչները:
• Դենդրիտիկ բջիջներ. «Անտիգենների շնորհանդեսներ», որոնք գրավում են քաղցկեղի բջիջների հնագույն մասը եւ դրանք ներկայացնում են T-Cells- ին, ակտիվացնելով նրանց հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը:
• Մակոռներ. Ֆագոցիտներ, որոնք կլանում եւ ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները եւ բջջային աղբը:
• Cytokines: Ազդանշանային մոլեկուլներ, որոնք կարգավորում են իմունային բջիջների գործունեությունը եւ համակարգում են իմունային պատասխանը:

Առողջ օրգանիզմում իմունային համակարգը հավասարակշռության վիճակում է, ունակ է ճանաչել եւ ոչնչացնել հնարավոր վտանգավոր բջիջները, առանց վնասելու առողջ հյուսվածքները:

Բ. Քաղցկեղի բջիջներից խուսափելու մեխանիզմները իմունային պատասխանից

Քաղցկեղի բջիջները հնարավորություն ունեն խուսափելու իմունային պատասխանից `օգտագործելով տարբեր մեխանիզմներ.

• Նվազեցնելով հակագեների արտահայտությունը. Քաղցկեղի բջիջները կարող են նվազեցնել կամ ամբողջությամբ դադարեցնել հակագեների արտահայտությունը, որոնք ճանաչվում են իմունային համակարգի կողմից, դրանք դարձնելով «անտեսանելի» իմունային բջիջների համար:
• Իմունային կառավարման կետերի արտահայտում. Քաղցկեղի բջիջները կարող են արտահայտել մոլեկուլներ, ինչպիսիք են PD-L1- ը, որոնք կապված են T բջիջների ընկալիչների հետ (օրինակ, PD-1), ճնշելով իրենց գործունեությունը եւ կանխում քաղցկեղի բջիջների ոչնչացումը:
• Իմունոսպոզային գործոնների սեկրեցում. Քաղցկեղի բջիջները կարող են տարբերակել այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են TGF-եւ IL-10- ը, որոնք խանգարում են իմունային բջիջների գործունեությանը եւ նպաստում են իմունոտոլոգիայի զարգացմանը:
• Ուռուցքի իմունոսափրեսիվ միկրոտրապերի ստեղծում. Քաղցկեղի բջիջները կարող են ներգրավել ուռուցքի մեջ գտնվող իմունուզենական բջիջները, ինչպիսիք են կարգավորիչ T բջիջները (TREGS) եւ Myeloid-Spress բջիջները (MDSCS), որոնք ճնշում են հակատճենական իմունային պատասխանը:
• Իմունային պատասխանի գեներում մուտացիաները. Քաղցկեղի բջիջները կարող են մուտացիաներ ձեռք բերել իմունային արձագանքման մեջ ներգրավված գեների մեջ, դրանք դարձնելով զիջում իմունային էֆեկտներին:

Այս մեխանիզմները թույլ են տալիս քաղցկեղի բջիջները սայթաքել անձեռնմխելի վերահսկողությունից եւ շարունակել աճել եւ տարածվել:

Գ. Իմունոթերապիայի գործողության սկզբունքները. Մարմնի պաշտպանության մոբիլիզացում

Իմունոթերապիան նպատակ ունի հաղթահարել այս մեխանիզմները `խուսափելու եւ մոբիլիզացնելու իմունային համակարգը` քաղցկեղի դեմ պայքարի համար: Իմունոթերապիայի գործողությունների հիմնական սկզբունքներն են.

• «Արգելակների» իմունային հեռացումը. Իմունային կառավարման կետերի արգելափակումներ են արգելում մոլեկուլները, որոնք ճնշում են իմունային բջիջների գործունեությունը, ինչը թույլ է տալիս նրանց ավելի արդյունավետորեն հարձակվել քաղցկեղի բջիջների վրա:
• Իմունային պատասխանի ամրապնդում. Բջջային թերապիա, ինչպիսիք են Car-T-Cell թերապիան եւ թրթուրությունը, մեծացնում են հակամենաշնորհային իմունային բջիջների քանակը եւ գործունեությունը:
• Իմունային համակարգը սովորելը `քաղցկեղի բջիջները ճանաչելու համար. Քաղցկեղի պատվաստանյութերը խթանում են իմունային համակարգը `քաղցկեղի բջիջների մակերեսի վրա ճանաչելու եւ հարձակվելու հատուկ հակագեների վրա:
• Օգտագործելով վիրուսներ քաղցկեղի բջիջները ոչնչացնելու եւ իմունային պատասխանը խթանելու համար. Օսկոլիտիկ վիրուսները ընտրովի վարակվում եւ ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները, ինչպես նաեւ պատճառ են հանդիսանում ուռուցքի դեմ ուղղված իմունային պատասխան:
• Իմունային իմունային միկրո բանակի մոդուլյացիա. Իմունոմոդուլյատորներն ու Ադիուանցը բարելավում են իմունային բջիջների ֆունկցիոնալությունը եւ ավելի բարենպաստ միջավայր ստեղծում հակամենաշնորհային իմունային պատասխանի համար:

D. Իմունոթերապիայի մեթոդների դասակարգում. Մոտեցումների բազմազանություն

Իմունոթերապիան ներառում է տարբեր մեթոդների լայն տեսականի, որոնք կարող են դասակարգվել ըստ տարբեր չափանիշների: Իմունոթերապիայի հիմնական դասերը ներառում են.

• Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներ. Anti-CTLA-4, Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-LAG-3, AN-TIM-3, հակա-TIGIT:
• Բջջային թերապիա. Car-T-Cell թերապիա, թեփական թերապիա, ԼՂ բջջային թերապիա, γδ T-Cell թերապիա, դենդրիտային թերապիա:
• Ուռուցիկ վիրուսներ. T-VEC (Tallimogen Lagerheephk), այլ ուռուցքային վիրուսներ:
• Քաղցկեղի պատվաստանյութեր. Պեպտիդային պատվաստանյութեր, բջջային պատվաստանյութեր, ԴՆԹ պատվաստանյութեր, RNA պատվաստանյութեր:
• Adyuvantes եւ immunomodulators: Tsitokins (Interlesukins, Interferons), TLR agonists, խայթել ագոնիստներին:

Այս մեթոդներից յուրաքանչյուրն ունի իր առավելություններն ու թերությունները, եւ որոշակի մեթոդի ընտրությունը կախված է քաղցկեղի տեսակից, հիվանդության բեմի եւ այլ գործոնների ընդհանուր վիճակ:

II. Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներ. Արգելակների հեռացումը անձեռնմխելիությունից

Իմունային կառավարման կետերի (ICI) խանգարողներ են իմունոթերապեւտիկ դեղամիջոցներ, որոնք արգելափակում են որոշակի մոլեկուլներ, որոնք կոչվում են իմունային կառավարման կետեր, որոնք սովորաբար ճնշում են իմունային բջիջների գործունեությունը: Այս հսկիչ կետերի արգելափակումը «արգելակում է արգելակները» իմունային համակարգից, ինչը թույլ է տալիս ավելի արդյունավետորեն հարձակվել քաղցկեղի բջիջների վրա:

A. CTLA-4. Դեր T-Clan- ի ակտիվացման կանոնակարգում

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Sasociated սպիտակուց 4) սպիտակուց է, որն արտահայտվում է T բջիջների մակերեսին եւ դեր է խաղում դրանց ակտիվացման կարգավորման գործում: CTLA-4- ը մրցում է CD28- ի հետ (T բջիջների մակերեւույթի մակերեւույթի այլ սպիտակուց), հակաօրինական-ներկայացուցչական բջիջների (APC) մակերեւույթում B7- մոլեկուլների հետ կապվելու համար: Ի տարբերություն CD28- ի, ինչը խթանում է T բջիջների ակտիվացումը, CTLA-4- ը խանգարում է այն:

CTLA-4- ը գործում է որպես «արգելակ» իմունային համակարգի համար, կանխելով T բջիջների չափազանց մեծ ակտիվացումը եւ ավտոմատացված հիվանդությունների զարգացումը: Այնուամենայնիվ, CTLA-4 քաղցկեղի համատեքստում հակաօրինական իմունային պատասխանը կարող է ճնշել, թույլ տալով, որ քաղցկեղի բջիջները ոչնչացումից սայթաքեն:

CTLA-4 ինհիբիտորներ, ինչպիսիք են IPILIMAMAB- ը, B7-4 CTLA-4- ի փոխազդեցությունը B7- մոլեկուլներով, հեռացնելով այս «արգելակը» եւ բարձրացնել T բջիջների ակտիվացումը: Սա թույլ է տալիս T- բջիջները ավելի արդյունավետորեն հարձակվել քաղցկեղի բջիջների վրա:

B. PD-1 / PD-L1. Ուռուցքային խուսափման հիմնական մեխանիզմը իմունային պատասխանից

PD-1 (Ծրագրավորված բջիջների մահվան սպիտակուց 1) մեկ այլ սպիտակուց է, որն արտահայտված է T բջիջների մակերեսին, որը կարեւոր դեր է խաղում իմունային պատասխանի կարգավորման գործում: PD-L1 (Ծրագրավորված Death-Ligand 1) Ligand PD-1 է, որն արտահայտվում է բազմաթիվ տեսակի բջիջների մակերեւույթում, ներառյալ քաղցկեղի բջիջները:

Երբ T-Cell- ի PD-1- ը կապված է PD-L1- ի հետ քաղցկեղային վանդակի հետ, դա հանգեցնում է T բջջի գործունեության ճնշմանը եւ կանխել քաղցկեղի բջիջների ոչնչացումը: Այս մեխանիզմը հիմնական մեթոդներից մեկն է, որում քաղցկեղի բջիջները խուսափում են իմունային պատասխանից:

PD-1 ինհիբիտորներ (օրինակ, Pembroralizumab, Nivolumab) եւ PD-L1 խանգարողներ (օրինակ, Athelyzolyzumab, Durvalumab, Avelumab) PD-L1- ի հետ արգելափակեք PD-L1- ի հետ, հեռացնելով այս «արգելակը» եւ թույլ տալով, որ T-Cells- ը հարձակվի քաղցկեղի բջիջների վրա:

C. Այլ կառավարման կետեր. Իմունոթերապիայի նոր թիրախներ (LAG-3, Tim-3, TIGIT)

Բացի CTLA-4 եւ PD-1 / PD-L1- ից, կան այլ անձեռնմխելի կառավարման կետեր, որոնք կարող են լինել իմունոթերապիայի նպատակներ: Դրանք ներառում են.

• LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3): LAG-3- ը արտահայտվում է ակտիվացված T բջիջների վրա եւ կապված է MHC դասի II- ի հետ, ճնշելով T բջիջների ակտիվացումը: LAG-3 INHIBITORS- ը գտնվում է կլինիկական զարգացման ներքո:
• -3-ը պարունակում է Tim-3 (T-Cell Imunoglobulin եւ Mucin-Domain-3): Tim-3- ը արտահայտվում է անձեռնմխելի բջիջների տարբեր տեսակների, ներառյալ բջիջների, ԼՂ բջիջների եւ դենդրիտիկ բջիջների վրա եւ դեր է խաղում իմունային պատասխանի կարգավորման գործում: Tim-3 ինհիբիտորները նույնպես կլինիկական զարգացման փուլում են:
• TIGIT (T բջջային իմուներեկտրոնային IG եւ Itim տիրույթների հետ). Tigit- ը արտահայտվում է T բջիջների եւ ԼՂ բջիջների վրա եւ կապված է CD155- ի (PVR) հետ, ճնշելով այս բջիջների գործունեությունը: Tigit Impribitors- ը նույնպես կլինիկական զարգացման փուլում է:

Իմունային կառավարման այս նոր կետերի խանգարողերի զարգացումը կարող է հանգեցնել քաղցկեղի բուժման համար իմունոթերապիայի նոր արդյունավետ մեթոդների առաջացմանը:

D. Վերահսկիչ միավորների կլինիկական հաջողություններ

Իմունային կառավարման կետերի խանգարումներ, որոնք հեղափոխվում են քաղցկեղի բազմաթիվ տեսակների բուժման մեջ: Նրանք տպավորիչ արդյունավետություն ցուցաբերեցին քաղցկեղի մետաստիկ ձեւերի բուժման մեջ, որոնք նախկինում համարելի էին համարելի:

Նշում. Ծավալի սահմանափակումների պատճառով յուրաքանչյուր տեսակի քաղցկեղի համար կլինիկական հաջողությունները կներկայացվեն սեղմված ձեւով, բայց նշելով հիմնական կետերը:

1. Մելանոմա. Բեկումնային մետաստատիկ հիվանդության բուժման մեջ

Ipilimumab (CTLA-4 Inhibitor) վերահսկիչ կետերի առաջին խանգարողներից մեկն էր, ինչը զգալի բարելավում ցույց տվեց մետաստատիկ մելանոման ունեցող հիվանդների մոտ գոյատեւման զգալի բարելավում: Pembrolizumab- ը եւ Nivolumab- ը (PD-1 ինհիբիտորներ) ցույց տվեցին նույնիսկ ավելի բարձր արդյունավետություն եւ դարձան մետաստատիկ մելանոմայի բուժման չափանիշ: Ipilimumab- ի եւ Nivolumab- ի համադրությունը նույնպես պարզվեց, որ արդյունավետ է, բայց կապված է կողմնակի բարդությունների ավելի բարձր հաճախության հետ:

2: Թեթեւ քաղցկեղ. Ոչ -Cell քաղցկեղային թերապիայի նոր ստանդարտներ

Pembrolizumab- ը, Nivolumab- ը եւ Athelyzolyzumab- ը (PD-1 / PD-L1 խանգարող) դարձել են կարեւոր բաղադրիչներ `թոքերի ոչ ալկոհոլային քաղցկեղի բուժման համար (NMRL): Դրանք օգտագործվում են ինչպես մոնոթերապիան, PD-L1- ի բարձր մակարդակի բարձր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ եւ քիմիաթերապիայի հետ համատեղ:

3: Երիկամների քաղցկեղ. Կյանքի տեւողության զգալի աճ

PD-1 / PD-L1 ինհիբիտորներ, ինչպիսիք են Nivolumab- ը եւ Pembrolyzumab- ը, այլ այլ դեղամիջոցների հետ, ինչպիսիք են Thyrosinkinase Impribitors (TKI), ցույց տվեցին էական բարելավում գոյատեւման մեջ գոյատեւման մեջ, երիկամային բջիջների քաղցկեղով (PKR):

4. Հոդգկինի լիմֆոմներ եւ ոչ-խաղ-լեհերեն Lymphomas. Բուժման արդյունավետ ընտրանքներ

Nivolumab- ը եւ Pembroralizumab- ը (PD-1 ինհիբիտորներ) բարձր արդյունավետություն են ցուցաբերել Հոջկինի կրկնվող / հրակայուն լիմֆոմայի բուժման մեջ: Դրանք օգտագործվում են նաեւ որոշ տեսակի ոչ -ռոդկկկինակ լիմֆոմների բուժման համար:

5: Միզապարկի քաղցկեղ. Առաջադիմական հիվանդությամբ հիվանդների հեռանկարները

Ath.olizumab- ը, Durvalumab- ը եւ Pemblizumab- ը (PD-L1 / PD-1 ինհիբիտորներ) հաստատված են առաջադեմ միզապարկի քաղցկեղ ունեցող հիվանդների բուժման համար, որոնք չեն պատասխանել պլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապիան:

6. Գլուխ եւ պարանոց. Կրկնվող / մետաստատիկ քաղցկեղի բուժման արդյունքների բարելավում

Pembrolyzumab (PD-1 խանգարող) հաստատված է գլխի եւ պարանոցի կրկնվող / մետաստատիկ հարթ բջջային քաղցկեղի բուժման համար, հատկապես PD-L1 արտահայտման բարձր մակարդակի բարձր մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ:

7. Քաղցկեղի այլ տեսակներ. Հետազոտություններ եւ դիմումի հեռանկարներ

Իմունային կառավարման կետերի խանգարողներն ուսումնասիրվում են նաեւ քաղցկեղի այլ տեսակների բուժման համար, ներառյալ ստամոքսի քաղցկեղը, էսոֆագի քաղցկեղը, արգանդի քաղցկեղը, կրծքագեղձի քաղցկեղը եւ այլն: Այս ուսումնասիրությունների արդյունքները ցույց են տալիս, որ հսկողության կետերի խանգարողներն այս տեսակի քաղցկեղի միջոցով կարող են արդյունավետ լինել, հատկապես բուժման այլ մեթոդների հետ միասին:

III. Բջջային թերապիա. Իմունային պատասխանը «դրսից» ամրապնդում

Բջջային թերապիան իմունոթերապիայի մեթոդ է, որը բաղկացած է հիվանդի անձեռնմխելի բջիջների (կամ դոնորների) օգտագործումից `մարմնի սահմաններից դուրս` քաղցկեղի դեմ պայքարի համար: Կան մի քանի տեսակի բջջային թերապիա, ներառյալ մեքենայական բջիջների թերապիա, մինչեւ թերապիա եւ այլք:

A. Car-T-Cell Therapy. Վերարտադրող իմունային բջիջները `քաղցկեղի դեմ պայքարի համար

Car-T-Cell Therapy (Chimeric Antigen Receptor T-Cell թերապիա) քաղցկեղի բուժման նորարարական մեթոդ է, որը բաղկացած է հիվանդի T- բջիջների գենետիկ փոփոխությունից `քաղցկեղի բջիջների ճանաչման եւ ոչնչացման համար:

1. Car-T բջիջների ստեղծման գործընթաց. Occence անկապատից մինչեւ ներածություն

Car-T-Cell թերապիայի գործընթացը բաղկացած է մի քանի փուլից.

• T-Cell ցանկապատ: Հիվանդը վերցվում է, որից թողարկվում են T-Cells- ը:
• Գենետիկ փոփոխություն. Գենե է, որը ծածկում է ցամաքային հակագենտրոնային ընկալիչը (մեքենա) ներդրվում է T-Cells- ում: Մեքենան արհեստականորեն ստեղծված ընկալիչ է, որը թույլ է տալիս T-Cells- ին ճանաչել քաղցկեղի բջիջների մակերեսին հատուկ հակագեն:
• Մշակույթ եւ վերարտադրություն. Փոփոխված T բջիջները լաբորատորիայում մշակում եւ տարածվում են այնքան ժամանակ, մինչեւ բավարար քանակությամբ բջիջներ ձեռք բերվեն:
• CAR-T բջիջների ներդրում. Հիվանդը ներարկվում է մեքենայի մեջ գտնվող բջիջներով: Car-T բջիջները ներկայացնելուց առաջ հիվանդը սովորաբար իրականացվում է քիմիաթերապիա `սեփական իմունային բջիջների քանակը նվազեցնելու եւ ավելի բարենպաստ միջավայր ստեղծելու համար մեքենայի համար:

2-ը: Car-T բջիջների գործողության մեխանիզմ. Նպատակը ուռուցքային անտիգեններին

Կառավարումից հետո մարմինը, մեքենայի մեջ շրջանառվում են արյան մեջ եւ փնտրում են Անտիգեն արտահայտող քաղցկեղի բջիջներ, որոնք ճանաչում են մեքենան: Քաղցրավենիքային մեքենայի բջիջի վրա անտիգենով մեքենան կապելիս ակտիվացված է եւ սկսում է ազատել ցիտոտոքսիկ մոլեկուլները, որոնք ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջը:

3. Car-T-Cell Therapy- ի կլինիկական արդյունք. Տպավորիչ թողունակություն արյունաբանական չարորակ ուռուցքների համար

Car-T- բջջային թերապիան տպավորիչ արդյունավետություն է ցուցաբերել հեմատոլոգիական չարորակ ուռուցքների որոշ տեսակների բուժման մեջ, ինչպիսիք են.

• Սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզ (բոլորը) երեխաների եւ երիտասարդ մեծահասակների մոտ. Car-T- բջջային թերապիան, որն ուղղված է Antigen CD19- ին, հանգեցրել է վերափոխիչ / առանց հրակայուն լիտր հիվանդների մեծության:
• Diffuse B-Cell Lymphoma (DVKL): Car-T- բջջային թերապիան, որն ուղղված է Անտիգեն CD19- ին, նույնպես արդյունավետություն ցուցաբերեց կրկնվող / հրակայուն DVKL հիվանդների բուժման մեջ:
• Բազմաթիվ myeloma: Car-T- բջջային թերապիան, որն ուղղված է BCMA Antigen- ին, խրախուսական արդյունքների է ենթարկել կրկնվող / հրակայուն բազմակի Myeloma հիվանդների բուժման գործում:

4. Car-T-Cell Therapy- ի կողմնակի ազդեցությունները. Cytokine թողարկման համախտանիշ եւ նեյրոտոքսիկություն

Car-T բջջային թերապիան կարող է առաջացնել լուրջ կողմնակի բարդություններ, ինչպիսիք են.

• Cytokine թողարկման համախտանիշ (SVC): SVC- ն համակարգային բորբոքային ռեակցիա է, որը տեղի է ունենում մեծ թվով անձեռնմխելի բջիջների ակտիվացման եւ ցիտոկինների թողարկման արդյունքում: SVC- ն կարող է դրսեւորվել ջերմության, հիպոթենզիայի, հիպոքսիայի, օրգանների դիսֆունկցիայի եւ այլ ախտանիշների տեսքով:
• Neurotoxicosthatthe: Նեյրոտոքսիկությունը վնասում է նյարդային համակարգին, որը կարող է դրսեւորվել գլխացավանքի, խառնաշփոթի, առգրավման, ցնցումների, աֆազիայի եւ այլ նյարդաբանական ախտանիշների տեսքով:

Այս կողմնակի բարդությունները պահանջում են մանրակրկիտ մոնիտորինգ եւ բուժում:

5: Ընդլայնելով Car-T-Cell թերապիայի օգտագործումը. Հետազոտություն պինդ ուռուցքների համար

Ներկայումս Car-T-Cell թերապիան հիմնականում օգտագործվում է արյունաբանական չարորակ ուռուցքների բուժման համար: Այնուամենայնիվ, ուսումնասիրություններ են իրականացվում նաեւ կոշտ ուռուցքների համար մեքենայական տողերի թերապիայի արդյունավետությունը գնահատելու համար, ինչպիսիք են թոքերի քաղցկեղը, կրծքի քաղցկեղը, ձվաձեւ քաղցկեղը եւ այլք: Կոշտ ուռուցքների համար կոնկրետ ուռուցիկներին ուղղված մեքենաների բջիջների զարգացումը եւ immunosuppressive ուռուցքային միկրո վարակը հաղթահարելը այս ոլորտում հիմնական խնդիրներն են:

Բ. Թիլ Թերապիա. Իրենց հակամենաշնորհային լիմֆոցիտների օգտագործումը

Թիմոր-ներթափանցող լիմֆոցիտային թերապիան բջջային թերապիայի մեթոդ է, որը բաղկացած է հիվանդի սեփական հակամենաշնորհային լիմֆոցիտների օգտագործման մեջ, որը մեկուսացված է ուռուցքից մինչեւ քաղցկեղի դեմ պայքարի մեջ:

1. Ընտրության եւ մշակության տեւողությունը. Անհատականացված մոտեցում

Թիլ-թերապիայի գործընթացը ներառում է.

• Ուռուցքային հեռացում. Վիրահատորեն հեռացրեք հիվանդի ուռուցքի մի մասը:
• Մինչեւ Թիլ – լիմֆոցիտներ, որոնք ներթափանցել են ուռուցքը եւ հնարավոր ունակ ճանաչել եւ ոչնչացնել քաղցկեղի բջիջները, տարբեր ուռուցքից են տարբերվում:
• Մշակույթ եւ վերարտադրություն. Մինչեւ լաբորատորիայում սալիկապատը մշակվում եւ տարածվում է մինչեւ բավարար քանակությամբ բջիջներ:
• Ներածություն Til: Հիվանդը վերադառնում է արյունը: Մինչեւ սալիկապատումը, հիվանդը սովորաբար իրականացվում է քիմիաթերապիա `սեփական իմունային բջիջների քանակը նվազեցնելու եւ ավելի բարենպաստ միջավայրի համար:

2-ը Գործողությունների մեխանիզմ. Ուռուցքների բջիջների ճանաչում եւ ոչնչացում

Մարմնի վարումից հետո մինչեւ արյունը շրջանառվում է արյան մեջ եւ փնտրում է քաղցկեղի բջիջներ, արտահայտելով հակագեները, որոնք նրանք ճանաչում են: Թիլը միացնելիս մինչեւ քաղցկեղային բջիջները ակտիվացված են եւ սկսում են ազատել ցիտոտոքսիկ մոլեկուլները, որոնք ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները:

3. Til-Therapy- ի կլինիկական արդյունքները. Մելանոման եւ այլ ուռուցքների արդյունավետություն

Til-Therapy- ը ցույց տվեց արդյունավետությունը մետաստատիկ մելանոմայի բուժման մեջ, հատկապես այն հիվանդների մոտ, ովքեր չպատասխանեցին բուժման այլ մեթոդներին, ներառյալ իմունային հսկողության կետերը խանգարող: Թիլ-թերապիան ուսումնասիրվում է նաեւ քաղցկեղի այլ տեսակների բուժման համար, ներառյալ թոքերի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը եւ այլն:

4. Թիլ-թերապիայի առավելություններն ու թերությունները. Բարդ գործընթաց եւ անհատական ​​արդյունավետություն

Մինչեւ թերապիայի առավելությունները.

• Անհատականացված մոտեցում. Til-Therapy- ն օգտագործում է հիվանդի սեփական անձեռնմխելի բջիջները, որոնք արդեն իսկ ի վիճակի են ճանաչել նրա ուռուցքների անտիգենները:
• Արդյունավետություն այն հիվանդների մոտ, ովքեր չեն արձագանքել այլ բուժման մեթոդներին. Թիլ-թերապիան կարող է արդյունավետ լինել այն հիվանդների մոտ, ովքեր չեն պատասխանել անձեռնմխելի կառավարման կետերին խանգարողներին:

Թիլ-թերապիայի թերությունները.

• Բարդ եւ թանկ գործընթաց. Թիլ-թերապիան պահանջում է լաբորատորիայի սեկրեցման, մշակության եւ վերարտադրության բարդ գործընթաց:
• Ուռուցքը հեռացնելու անհրաժեշտությունը. Թիլ թերապիան պահանջում է հիվանդի ուռուցքի մի մասի հեռացում:
• Անհատական ​​արդյունավետություն. Թիլ-թերապիայի արդյունավետությունը կարող է տարբեր լինել `կախված ուռուցքի եւ հիվանդի իմունային համակարգի բնութագրերից:

C. Այլ բջջային թերապիա. ԼՂ բջիջներ, γδ T բջիջներ, դենդրիտային բջիջներ

Բացի Car-T-Cell- ի թերապիայի եւ սալիկապատ թերապիայի, կան այլ բջջային թերապիայի այլ տեսակներ, որոնք գտնվում են զարգացման եւ հետազոտության մեջ: Դրանք ներառում են.

• ԼՂ բջջային թերապիա: Քաղցկեղի բջիջները ոչնչացնելու համար բնական մարդասպանների (ԼՂ բջիջների) օգտագործումը: ԼՂ բջիջները կարող են ակտիվացվել եւ բազմապատկվել մարմնի սահմաններից դուրս եւ ծանոթացել հիվանդին:
• γδ T- բջջային թերապիա. Γδ T-Cells- ի օգտագործումը, որոնք T բջիջների ենթատեսակ են քաղցկեղի բջիջները ոչնչացնելու համար: γδ T բջիջները եզակի ունակություն ունեն ճանաչել քաղցկեղի բջիջները, որոնք արտահայտում են սթրեսի ցուցիչները:
• Դանդրիտիկ բջջային թերապիա (Dendritic բջջային թերապիա). Dendritic բջիջների օգտագործումը `հակաունդ իմունային պատասխանը ակտիվացնելու համար: Dendritis բջիջները բեռնված են քաղցկեղի բջիջների անտիգեններով եւ ծանոթացան հիվանդին, որպեսզի նրանք ակտիվացնեն T բջիջները:

Այս այլ բջջային թերապիան կարող է նաեւ ապագայում դառնալ քաղցկեղի բուժման կարեւոր բաղադրիչներ:

IV. Ունկազմի վիրուսներ. Վիրուսների օգտագործումը քաղցկեղի բջիջները ոչնչացնելու համար

Ուռուցիկ վիրուսները վիրուսներ են, որոնք ընտրովիորեն վարակում եւ ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները, առանց վնասելու առողջ բջիջները: Դրանք քաղցկեղի բուժման խոստումնալից մոտեցում են, որը համատեղում է հակամենաշնորհային անձեռնմխելիության ուղղակի ցիտոտոքսիկան եւ խթանումը:

A. Օսկոլիտիկ վիրուսների գործողության մեխանիզմ. Սելեկտիվ վարակ եւ ուռուցքային բջիջների լիզ

Ուռուցիկ վիրուսներն ունեն գործողությունների հետեւյալ մեխանիզմները.

• Քաղցկեղի բջիջների ընտրովի վարակ. Ուռուցիկ վիրուսները նախագծված են այնպես, որ նրանք կարողանան ընտրովի վարակել քաղցկեղի բջիջները, բայց ոչ վարակել առողջ բջիջները: Դա կարելի է հասնել վիրուսի փոփոխությամբ, որպեսզի այն ճանաչի քաղցկեղի բջիջների մակերեսին հատուկ ընկալիչների կամ ի վիճակի չէ բազմապատկել առողջ բջիջներում:
• Քաղցկեղի բջիջների լիզիս. Քաղցկեղի բջիջը վարակելուց հետո ուռուցքային վիրուսը տարածվում է բջիջի ներսում, ինչը հանգեցնում է նրա լիզի (ոչնչացման): Քաղցկեղի բջիջների լիզը ազատում է վիրուսային մասնիկներ, որոնք կարող են վարակել քաղցկեղի այլ բջիջներ եւ ուռուցքային հակագումարներ, որոնք կարող են խթանել իմունային պատասխանը:

Բ. Ուռուցքային վիրուսների իմունոստիմուլյացիա ազդեցություն. Հակամենաշնորհային անձեռնմխելիության ակտիվացում

Ուռուցիկ վիրուսները ոչ միայն ուղղակիորեն ոչնչացնում են քաղցկեղի բջիջները, այլեւ խթանում են հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը: Դա կապված է մի քանի մեխանիզմների հետ.

• Թողարկում ուռուցքային հակագենների. Քաղցկեղի բջիջների լիզը թողարկում է ուռուցքային հակագեները, որոնք կարող են գերեվարվել դենդրիտիկ բջիջներով եւ ներկայացված են T- բջիջներով, ակտիվացնելով հակամենաշնորհային իմունային պատասխանը:
• Cytokine արտադրություն. Ուռնցքամարտիկ վիրուսով քաղցկեղի բջիջների վարակը հանգեցնում է ցիտոկինների արտադրությանը, որոնք ներգրավում եւ ակտիվացնում են իմունային բջիջները, ինչպիսիք են ԼՂ բջիջները եւ T բջիջները:
• Հակավիրուսային իմունային պատասխանի ինդուկցիա. Ուռուցիկ վիրուսները առաջացնում են հակավիրուսային իմունային պատասխան, որը կարող է ուղղվել նաեւ քաղցկեղի բջիջների դեմ:

Գ. Ուռցիկիտիկական վիրուսների օգտագործման կլինիկական արդյունքները. Մելանոման եւ այլ ուռուցքների խրախուսական արդյունքների

Քաղցկեղի բուժման համար հաստատված առաջին ուռուցքային վիրուսը T-VEC է (Tallimogen Lagerheprek), փոփոխված հերպեսի Simplex Virus Type 1 (HSV-1), որն օգտագործվում է մետաստատիկ մելանոմայի բուժման համար: T-VEC- ը ներկայացվում է ուղղակիորեն ուռուցքների մեջ, որտեղ այն ընտրովի վարակում եւ ոչնչացնում է քաղցկեղի բջիջները, ինչպես նաեւ խթանում է իմունային պատասխանը:

Օնկոլիտիկ այլ վիրուսներ կլինիկական զարգացման մեջ են `քաղցկեղի տարբեր տեսակի բուժման համար, ներառյալ ուղեղի քաղցկեղը, կրծքագեղձի քաղցկեղը, թոքերի քաղցկեղը եւ այլն:

D. Օնկոլիտիկ վիրուսների անվտանգություն. Թիթեղների մշակում

Անվտանգությունը ուռուցքային վիրուսների զարգացման կարեւոր կողմն է: Օնկոլիտիկ վիրուսների անվտանգությունն ապահովելու համար օգտագործվում են տարբեր ռազմավարություններ, ներառյալ.

• Հանգստացված շտամների զարգացում. Աթենոիզացված վիրուսները թուլացրել են վիրուսը եւ ավելի քիչ հաճախ լուրջ կողմնակի բարդություններ են առաջացնում:
• Միաբանություն