Ժառանգության նախադրյալը քաղցկեղի դեմ. Գենետիկ գործոններ

Ժառանգության նախադրյալը քաղցկեղի դեմ. Գենետիկ գործոններ

I. Հասկանալով քաղցկեղը եւ դրա գենետիկ հիմքը

Քաղցկեղը, բազմակողմանի հիվանդություն, որը բնութագրվում է անվերահսկելի բջիջների աճով եւ տարածմամբ, ծագում է գենետիկ եւ շրջակա միջավայրի գործոնների բարդ խառնուրդից: Չնայած շրջակա միջավայրի բացահայտումները, ապրելակերպի ընտրությունները եւ վարակիչ գործակալները զգալիորեն նպաստում են քաղցկեղի ռիսկին, քաղցկեղի ռիսկի զգալի մասն է, որը գնահատվում է 5% -ից 10% -ի սահմաններում, վերագրվում է ժառանգական գենետիկ մուտցիներին: Այս ժառանգված մուտացիաները, որոնք հաճախ անվանում են germine մուտացիաներ, առկա են մարմնի յուրաքանչյուր խցում եւ կարող են ծնողներից իջնել սերունդ, զգալիորեն ավելացնելով ընտանիքի մեջ քաղցկեղի զարգացման հավանականությունը:

A. Գենների դերը քաղցկեղի զարգացման մեջ

Գեները, ժառանգականության հիմնարար ստորաբաժանումները, տրամադրում են բջիջների աճի, բաժանման, տարբերակման եւ ապոպտի (ծրագրավորված բջիջների մահվան) ցուցումներ: Քաղցկեղի զարգացումը սկզբունքորեն գենետիկ հիվանդություն է, որը բխում է այս գեների փոփոխություններից, որոնք խանգարում են նորմալ բջջային գործընթացները: Այս փոփոխությունները կարող են առաջանալ տարբեր ձեւերով, ներառյալ.

• Մուտացիաներ. Գենի ԴՆԹ հաջորդականության փոփոխությունները, որոնք կարող են փոփոխել սպիտակուցը, կամ կանխում են այն ամբողջովին արտադրվելուց:
• Ets նջում. Գենի կամ մի ամբողջ գենի կորուստ:
• Ներկայացումներ. Լրացուցիչ ԴՆԹ-ի ավելացում գենի մեջ:
• Կրկնօրինակներ. Գենի կամ գենի մի մասի պատճենումը:
• Փոխադրումներ. Մեկ քրոմոսոմի մի մասի շարժում մյուսին:

Այս գենետիկական փոփոխությունները կարող են ազդել տարբեր տեսակի գեների վրա, որոնք շատ կարեւոր են բջիջների աճը եւ բաժանումը կարգավորելու համար, ներառյալ.

• Proto-oncogenes: Գեներ, որոնք սովորաբար նպաստում են բջիջների աճին եւ բաժանումին: Այս գեների մուտացիաները կարող են դրանք վերածել ուռուցքով, որոնք հիպերակտիվ են եւ քշում են անվերահսկելի բջիջների աճ: Օրինակները ներառում են ՄիրգՈճի լինել Rasեւ Erbb2 (HER2):
• Ուռուցքային ճնշող գեներ. Գեներներ, որոնք սովորաբար ճնշում են բջիջների աճը եւ բաժանումը, վերականգնում են ԴՆԹ-ի վնասը կամ նախաձեռնում են ապոպտոզ: Այս գեների մուտացիաները կարող են անգործեցնել դրանք, թույլ տալով բջիջներ աճեցնել եւ անվերահսկելի բաժանել: Օրինակները ներառում են TP53Ոճի լինել Krca1Ոճի լինել Brca2Ոճի լինել Rb1եւ ՓսնելՄի շարք
• ԴՆԹ-ի վերանորոգման գեներ. Գեներ, որոնք պատասխանատու են ԴՆԹ-ի վնասը վերականգնելու համար: Այս գեների մուտացիաները կարող են խանգարել ԴՆԹ-ի վերանորոգմանը, հանգեցնելով մուտացիաների կուտակում, որը կարող է նպաստել քաղցկեղի զարգացմանը: Օրինակները ներառում են Msh2Ոճի լինել Մլճ 1Ոճի լինել Մոջ6Ոճի լինել PMS2Ոճի լինել Բանկոմատեւ Chek2Մի շարք

B. Somatic ընդդեմ Germine մուտացիաների

Քաղցկեղի համատեքստում շատ կարեւոր է տարբերակել սոմատիկ եւ գոտիների մուտացիաների միջեւ:

• Սոմատիկ մուտացիաներ. Դրանք ձեռք են բերվում մուտացիաներ, որոնք տեղի են ունենում անհատական ​​բջիջներում մարդու կյանքի ընթացքում: Դրանք չեն ժառանգվում եւ ներկա են միայն տուժած բջիջներում եւ նրանց սերունդներին: Սոմատիկ մուտացիաները հանդիսանում են սպորադային քաղցկեղի հիմնական վարորդ, որոնք կապված չեն հիվանդության ընտանեկան պատմության հետ: Այս մուտացիաները կարող են առաջանալ ուլտրամանուշակագույն ճառագայթահարման, ծխախոտի ծխի կամ ԴՆԹ-ի կրկնօրինակման սխալների նման բնապահպանական գործոններով:

• Germline մուտացիաներ. Սրանք ժառանգական մուտացիաներ են, որոնք առկա են ձվի կամ սերմնահեղուկի բջիջներում (մանրէք բջիջներ) եւ, հետեւաբար, ներկա են սերունդների մարմնի յուրաքանչյուր խցում: Germline մուտացիաները զգալիորեն մեծացնում են անհատի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը, քանի որ նրանք սկսում են կյանքը մեկ «հիթ», կրիտիկական գենով: Եթե ​​երկրորդ «հիթը» տեղի է ունենում նույն գենի մեջ իրենց կյանքի ընթացքում (կամ սոմատիկ մուտացիայի կամ գենի նորմալ օրինակի մնացած նորմալ օրինակի կորստի միջոցով), այդ բջիջը կարող է քաղցկեղ դառնալ:

C. երկկողմանի վարկած

Ալֆրեդ Քնուդսոնի առաջարկած «երկկողմանի վարկածը» բացատրում է, թե ինչպես են ուռուցքային ճնշող գեների մուտացիաները կարող են հանգեցնել քաղցկեղի: Ըստ այս վարկածի, ուռուցքային ճնշող գենի երկու օրինակներն էլ պետք է անանկացվեն քաղցկեղի զարգացման համար: Ծանրի ճնշման գենով Germline մուտացիա ունեցող անձանց մոտ, գենի մեկ օրինակը արդեն անկում է ապրում: Հետեւաբար, միայն մեկ լրացուցիչ սոմատիկ մուտացիա է անհրաժեշտ գենի մնացած ֆունկցիոնալ պատճենը անելու եւ քաղցկեղի զարգացում նախաձեռնելու համար: Սա բացատրում է, թե ինչու է ժառանգական մուտացիաներ ունեցող անձինք ուռուցքային ճնշող գեների մեջ, հաճախ քաղցկեղը զարգանում են ավելի երիտասարդ տարիքում եւ ունեն ավելի մեծ ռիսկ `սպորադիկ քաղցկեղ ունեցող անձանց համեմատ:

II. Ընդհանուր ժառանգական քաղցկեղի սինդրոմներ եւ հարակից գեներ

Մի քանի լավ սահմանված ժառանգական քաղցկեղի սինդրոմները կապված են քաղցկեղի հետ կապված գեների հատուկ գոտիների մուտացիաների հետ: Այս սինդրոմները հաճախ ներառում են ավելի երիտասարդ տարիքում հատուկ քաղցկեղի տեսակների մշակման մեծ ռիսկ եւ կարող են կապված լինել նաեւ այլ բնութագրական հատկությունների հետ:

Ա. Ժառանգական կրծքագեղձի եւ ձվարանների քաղցկեղի համախտանիշ (HBOC)

HBOC- ը ժառանգական քաղցկեղի ամենատարածված սինդրոմներից մեկն է, որը հիմնականում կապված է մուտացիաների հետ Krca1 մի քանազոր Brca2 գեներ: Այս գեները ներգրավված են ԴՆԹ-ի վերանորոգման եւ գենոմիկական կայունության պահպանման մեջ: Մուտացիաներում Krca1 մի քանազոր Brca2 Զգալիորեն մեծացրեք կրծքագեղձի քաղցկեղի, ձվարանների քաղցկեղի, շագանակագեղձի քաղցկեղի եւ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ռիսկը:

• BRCA1: Մուտացիաներում Krca1 կապված են եռակի բացասական կրծքի քաղցկեղի ավելի բարձր ռիսկի հետ (կրծքագեղձի քաղցկեղի մի տեսակ, որը չի արտահայտում էստրոգենի ընկալիչ, պրոգեստերոնի ընկալիչ կամ HER2 սպիտակուց), ինչպես նաեւ ձվարանների քաղցկեղի ավելի բարձր ռիսկ: Կանայք Krca1 Ավարտումներն ունեն կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացումը եւ ձվարանների քաղցկեղի զարգացումը զարգացնելու 39-46% կյանքի ռիսկ:

• BRCA2: Մուտացիաներում Brca2 կապված են կրծքագեղձի եւ ձվարանների քաղցկեղի մի փոքր ցածր ռիսկի հետ համեմատած Krca1 մուտացիաներ: Այնուամենայնիվ, Brca2 Մուտացումները կապված են նաեւ արական կրծքագեղձի քաղցկեղի, շագանակագեղձի քաղցկեղի եւ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի մեծ ռիսկի հետ: Կանայք Brca2 Ավարտումներն ունեն կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացումը եւ ձվարանների քաղցկեղի զարգացման 11-17% կյանքի կոչումը:

Կրծքագեղձի եւ ձվաբջջային քաղցկեղի մեծ ռիսկի հետ կապված այլ գեներ ներառում են.

• TP53 (Li-Fraumeni համախտանիշ)
• Փսնել (Cowden սինդրոմ)
• Բանկոմատ (Ատաքսիա-Telangiectasia)
• Chek2
• Palb2
• Rad51c
• Rad51d
• BRIP1

B. Lynch համախտանիշ (ժառանգական ոչ պոլիպոզ Colorectal քաղցկեղ – HNPCC)

Լինչի համախտանիշը ամենատարածված ժառանգական գունավոր քաղցկեղի սինդրոմն է, որը պայմանավորված է ԴՆԹ-ի մուտացիաներով `ԴՆԹ-ի Mismatch Repair (MMR) գեներով, ներառյալ Մլճ 1Ոճի լինել Msh2Ոճի լինել Մոջ6եւ PMS2Մի շարք Այս գեները շատ կարեւոր են ԴՆԹ-ի վերարտադրության ընթացքում տեղի ունեցող սխալները վերականգնելու համար: Այս գեների մուտացիաները հանգեցնում են ԴՆԹ-ի սխալների կուտակումին, ավելացնելով գունավոր քաղցկեղի, էնդոմետրիալ քաղցկեղի, ձվաձեւ քաղցկեղի, ստամոքսի քաղցկեղի, փոքր աղիքների քաղցկեղի, ծովի քաղցկեղի եւ մաշկի քաղցկեղի քաղցկեղի:

• MLH1 եւ MSH2: Այս գեներում մուտացիաները Լինչի համախտանիշի ամենատարածված պատճառն են:

• MSH6 եւ PMS2: Այս գեներում մուտացիաները կապված են գունային քաղցկեղի մի փոքր ցածր ռիսկի հետ համեմատած Մլճ 1 մի քանազոր Msh2 մուտացիաներ, բայց դրանք դեռ կապված են քաղցկեղի ռիսկի զգալի աճի հետ:

Լինչի համախտանիշ ունեցող անձինք ունեն գունային քաղցկեղի զարգացումը զարգացնելու կյանքի ընթացքում 20% -ից մինչեւ 80%, կախված ներգրավված հատուկ գեներից եւ այլ գործոններից: Լինչի սինդրոմով կանանց մոտ էնդոմետրիալ քաղցկեղի ռիսկը նույնպես զգալիորեն աճում է 30% -ից 70%:

C. LI-Fraumeni համախտանիշ (LFS)

Li-Fraumeni համախտանիշը հազվագյուտ, բայց խիստ ներթափանցող ժառանգական սինդրոմ է, որը առաջացել է մուտացիաների մեջ TP53 գեն TP53 Արդյոք ուռուցքային ճնշող գեն է, որը կրիտիկական դեր է խաղում բջիջների աճը կարգավորելու, ԴՆԹ-ի վերանորոգման եւ ապոպտոզի նկատմամբ: Մուտացիաներում TP53 Բարձրացրեք քաղցկեղի լայն տեսականի, ներառյալ կրծքի քաղցկեղի, փափուկ հյուսվածքների սարկոմաս, ոսկրային սարկոմներ, ուղեղի ուռուցքներ, լեյկոզ, եւ adrenocortical carcinoma:

LF- ն ունեցող անձինք հաճախ քաղցկեղ են զարգացնում երիտասարդ տարիքում եւ ունեն իրենց կյանքի ընթացքում բազմաթիվ առաջնային քաղցկեղեր մշակելու մեծ ռիսկ: LFS- ով անհատների համար քաղցկեղի զարգացման կյանքի վտանգը գնահատվում է կանանց համար ավելի քան 90% եւ տղամարդկանց համար ավելի քան 70%:

D. Բազմաթիվ էնդոկրին Neoplasia (տղամարդիկ)

Բազմաթիվ էնդոկրին Neoplasia (տղամարդիկ) սինդրոմները հազվագյուտ գենետիկ խանգարումներ են, որոնք բնութագրվում են բազմաթիվ էնդոկրին խցուկներում ուռուցքների մշակմամբ: Տղամարդկանց երկու հիմնական տեսակ կա. MEN1 եւ MEN2:

• MEN1: MEN1- ը պայմանավորված է մուտացիաներով MEN1 Գեն, որը կոդավորում է սպիտակուցը, որը կոչվում է Մենին: Մենինը ուռուցքային ճնշող սպիտակուց է, որը դեր է խաղում բջիջների աճի եւ տարածման մեջ: Մուտացիաներում MEN1 Բարձրացրեք parathyroid խցուկներում ուռուցքների զարգացող ուռուցքների զարգացումը, հիպոֆիզի գեղձը եւ ենթաստամոքսային գեղձը:

• MEN2: MEN2- ը պայմանավորված է մուտացիաներով Ժամանակակից պրոտո-ուռուցք: Է Ժամանակակից Գենը կոդավորում է ընկալիչ Tyrosine Kinase- ը, որը ներգրավված է բջջային ազդանշանի մեջ: Մուտացիաներում Ժամանակակից կարող է հանգեցնել ընկալիչի բաղկացուցիչ ակտիվացման, բջիջների աճի եւ տարածման խթանում: MEN2- ը հետագայում բաժանվում է MEN2A- ի եւ MEN2B- ի, հիմնվելով հատուկ մուտացիաների վրա Ժամանակակից Գեն եւ հարակից կլինիկական հատկություններ: MEN2A- ն ասոցացվում է Medullary վահանաձեւ գեղձի քաղցկեղի (MTC), ֆեոխրոմոցիտոմայի (վերերիկամային խցուկների ուռուցք) եւ պարաթիրոիդ Ադենոմա: Men2B- ը կապված է MTC- ի, Pheochromocytoma- ի, լորձաթաղանթի նեյրոմաների հետ (բերանում եւ աչքերի մեջ նյարդերի բարորակ ուռուցքներ) եւ բնութագրական մարմնի Հաբուս:

E. von Hippel-lindau (VHL) համախտանիշ

Von Hippel-Lindau (VHL) համախտանիշը հազվագյուտ գենետիկ խանգարում է, որը առաջացել է մուտացիաների մեջ Վկոց գեն Է Վկոց Գենը կոդավորում է սպիտակուցը, որը կարգավորում է հիպոքսիա-ինքնակառավարման գործոնների (Hifs- ի) մակարդակը, որոնք արտագրող գործոններ են, որոնք վերահսկում են անգիոգենեզում (նոր արյան անոթների ձեւավորում): Մուտացիաներում Վկոց Հանգստացեք Hifs- ի կուտակում, ինչը խթանում է անգիոգենեզի եւ բջիջների աճը, ինչը կարող է հանգեցնել տարբեր օրգանների ուռուցքների զարգացմանը, ներառյալ երիկամները (մաքուր բջիջների երիկամային բջիջներ), վերերիկամային խցուկներ (ենթաստամոքսային գեղձի քրտնաջան ուռուցքներ):

F. Cowden համախտանիշ

Cowden- ի համախտանիշը հազվագյուտ գենետիկ խանգարում է, որը առաջացել է մուտացիաների մեջ Փսնել գեն Է Փսնել Գենը կոդավորում է բջիջների աճը եւ տարածումը կարգավորող ֆոսֆատազ: Մուտացիաներում Փսնել Բարձրացրեք մի շարք քաղցկեղի մշակման ռիսկը, ներառյալ կրծքագեղձի քաղցկեղը, վահանաձեւ գեղձի քաղցկեղը, էնդոմետրիտրալ քաղցկեղը եւ գունավոր քաղցկեղը: Cowden- ի համախտանիշը կապված է նաեւ այլ առանձնահատկությունների հետ, ինչպիսիք են մակրոեկֆալիան (մեծացված գլուխը), մաշկի վնասվածքներ (Trichilemmoma) եւ Hamartomas (բարորակ ուռուցքներ) տարբեր օրգաններում:

Գ. Ընտանեկան adenomatous polyposis (FAP)

Ընտանեկան Adenomatous Polyposis (FAP) ժառանգական պայման է, որը առաջացել է մուտացիաներից Apc գեն Է Apc Գենը ուռուցքային ճնշող գեն է, որը կրիտիկական դեր է խաղում աղիքի բջիջների աճը կարգավորելու եւ տարբերակման գործում: Մուտացիաներում Apc Հանգստացեք աղիքի մեջ հարյուրավոր հսկայական պոլիպների զարգացմանը, որոնք, եթե չմշակվեն, գրեթե անխուսափելիորեն առաջադիմելու են գունավոր քաղցկեղի: FAP- ով անհատները նույնպես ունեն այլ քաղցկեղի զարգացում, ինչպիսիք են տասներկուոդենային քաղցկեղը, վահանաձեւ գեղձի քաղցկեղը եւ ուղեղի ուռուցքները:

Հ. Այլ գեներ եւ սինդրոմներ

Բազմաթիվ այլ գեներ եւ հարակից սինդրոմներ նպաստում են ժառանգական քաղցկեղի նախատրամադրությանը, չնայած ավելի քիչ հաճախ, քան վերը նշվածները: Որոշ օրինակներ ներառում են.

• Մուտ-կապված պոլիպոզ (քարտեզ). Մուտացումներով Ցութա Գեն, ԴՆԹ-ի վերանորոգման գեն: Քարտեզը մեծացնում է գունավոր քաղցկեղի եւ պոլիպների ռիսկը, որը նման է FAP- ի, բայց սովորաբար ավելի քիչ պոլիպներով:
• Peutz-Jeers համախտանիշ (PJS). Մուտացումներով Stk11 գեն PJ- ները մեծացնում են ստամոքս-աղիքային քաղցկեղի, կրծքագեղձի քաղցկեղի, թոքերի քաղցկեղի եւ այլ քաղցկեղի ռիսկը: Այն բնութագրվում է շրթունքների վրա `բերանի ներսում եւ քթի ներսում գտնվող շրթունքների տարբերակիչ կապույտ կամ շագանակագույն բծերի նման բծերով:
• Tuberous Sclerosis Complex (TSC): Մուտացումներով TSC1 կամ TSC2 գեներ: TSC- ն մեծացնում է երիկամային բջիջների քաղցկեղի, աստղագոտոմայի եւ այլ ուռուցքների ռիսկը: Այն ասոցացվում է նաեւ նեւոլոգիական եւ մաշկաբանական տարբեր հատկությունների հետ:
• Ժառանգական լեյտոմոմատոզ եւ երիկամային բջիջների քաղցկեղ (HLRCC). Մուտացումներով Fh գեն HLRCC- ն մեծացնում է արգանդի leiomyomas (fibroids), երիկամային բջիջների քաղցկեղի եւ մաշկի վնասվածքների ռիսկը:
• Birt-Hogg-Dube սինդրոմ (BHD): Մուտացումներով Լցնել գեն Bhd- ը մեծացնում է երիկամային բջիջների քաղցկեղի, թոքերի կիստայի եւ մաշկի վնասվածքների ռիսկը:

III. Քաղցկեղի նախատրամադրման գենետիկ փորձարկում

Գենետիկական թեստավորումը վճռորոշ դեր է խաղում այն ​​անձանց համար, ովքեր ժառանգել են մուտացիաներ, որոնք մեծացնում են քաղցկեղի զարգացումը: Գենետիկական թեստավորումը կարող է օգնել անհատներին տեղեկացված որոշումներ կայացնել իրենց առողջապահության մասին, ներառյալ զննումը, կանխարգելումը եւ բուժման տարբերակները:

A. Գենետիկ թեստերի տեսակները

Քաղցկեղի նախատրամադրությունը գնահատելու համար մատչելի են գենետիկ թեստերի մի քանի տեսակներ:

• Single-Gene փորձարկում. Թեստի այս տեսակը վերլուծում է հատուկ գեն, որը հայտնի է, որը կապված է քաղցկեղի որոշակի համախտանիշի հետ: Այն սովորաբար օգտագործվում է այն ժամանակ, երբ կա քաղցկեղի որոշակի տիպի ընտանեկան պատմություն, եւ հավանական է հավանական պատճառող գենը:

• Multi-Gene վահանակի փորձարկում. Այս տեսակի թեստը միաժամանակ վերլուծում է բազմաթիվ գեներ, ներառյալ քաղցկեղի տարբեր սինդրոմների հետ կապված գեները: Multi-Gene- ի վահանակի փորձարկումն ավելի տարածված է դառնում, քանի որ այն կարող է նույնականացնել գեների մուտացիաները, որոնք գուցե կասկածելի չեն եղել միայն ընտանիքի պատմության վրա: Այն կարող է լինել նաեւ ավելի ծախսարդյունավետ, քան միայնակ գեների փորձարկում, երբ բազմակի գեները ներգրավված են:

• Ամբողջ exome հաջորդականացում (WES). Թեստի այս տեսակը վերլուծում է գենոմի (EXAME) սպիտակուցային կոդավորման ամբողջ տարածաշրջանը: WES- ը կարող է ճանաչել հազվագյուտ կամ նոր մուտացիաներ, որոնք չեն կարող հայտնաբերվել միայնակ գենով կամ բազմաշերտ վահանակի թեստավորման միջոցով: Այնուամենայնիվ, WES- ը ավելի թանկ է եւ բարդ է մեկնաբանել, քան թիրախավորված գենետիկական փորձարկումները:

• Ամբողջ գենոմի հաջորդականությունը (WGS). Թեստի այս տեսակը վերլուծում է ամբողջ գենոմը, ներառյալ եւ սպիտակուցային կոդավորող, այնպես էլ կոդավորող շրջանները: WGS- ը գենետիկ թեստի ամենաընդարձակ տեսակն է, բայց դա նաեւ ամենաթանկն է եւ բարդը մեկնաբանում: WGS- ն սովորաբար օգտագործվում է հետազոտական ​​պարամետրերում կամ այն ​​դեպքերում, երբ այլ գենետիկ թեստեր չեն կարողացել հայտնաբերել պատճառական մուտացիա:

Բ. Նշումներ գենետիկ փորձարկման համար

Քաղցկեղի նախատրամադրման գենետիկ փորձարկումները սովորաբար առաջարկվում են որոշակի չափանիշներ ունեցող անձանց համար, ներառյալ.

• Քաղցկեղի ուժեղ ընտանիքի պատմություն, մասնավորապես, եթե մի քանի հարազատներ երիտասարդ տարիքում ախտորոշվել են նույն տեսակի քաղցկեղով:
• Քաղցկեղի անհատական ​​պատմություն, որը ախտորոշվել է երիտասարդ տարիքում (օրինակ, կրծքագեղձի քաղցկեղը մինչեւ 50 տարեկան, գունավոր քաղցկեղը մինչեւ 50 տարեկան):
• Բազմաթիվ առաջնային քաղցկեղի անձնական պատմություն (օրինակ, կրծքագեղձի քաղցկեղ եւ ձվաձեւ քաղցկեղ):
• Հազվագյուտ քաղցկեղի անձնական կամ ընտանեկան պատմություն (օրինակ, ձվաձեւ քաղցկեղ, արական կրծքագեղձի քաղցկեղ, adrenocortical քաղցկեղ):
• Անդամակցությունը բնակչության խմբին `հատուկ գենետիկ մուտացիաների ավելի բարձր տարածվածություն ունեցող (օրինակ, Աշխենազի հրեական նախնիներ եւ BRCA1 / BRCA2 մուտացիաներ):
• Ֆիզիկական բացահայտումներ, որոնք կապված են հատուկ ժառանգական քաղցկեղի համախտանիշի հետ (օրինակ, Cowden- ի սինդրոմում մակրոեկֆալիան, Men2B- ում լորձաթաղանթի նեյրոմներ):

C. Գենետիկ խորհրդատվության գործընթացը

Գենետիկական խորհրդատվությունը քաղցկեղի նախատրամադրման համար գենետիկ փորձարկման էական բաղադրիչ է: Գենետիկ խորհրդատուները առողջապահ մասնագետներ են, որոնք պատրաստված են տեղեկատվություն եւ աջակցություն տրամադրել անհատներին եւ ընտանիքներին, ովքեր քննարկում են գենետիկ փորձարկումներ: Գենետիկ խորհրդատվության գործընթացը սովորաբար ներառում է հետեւյալ քայլերը.

• Ռիսկերի գնահատում. Գենետիկական խորհրդատուն տեղեկատվություն է հավաքելու անհատի անձնական եւ ընտանեկան քաղցկեղի պատմության մասին `գենետիկ մուտացիա իրականացնելու նրանց ռիսկը գնահատելու համար:
• Կրթություն. Գենետիկ խորհրդատուն տեղեկատվություն կտա մատչելի գենետիկական թեստերի տարբեր տեսակների, գենետիկ փորձարկման առավելությունների եւ սահմանափակումների եւ գենետիկ թեստի արդյունքների հնարավոր հետեւանքների մասին:
• Տեղեկացված համաձայնություն. Գենետիկ խորհրդատուը կապահովի, որ անհատը կհասկանա գենետիկ թեստավորման ռիսկերը եւ առավելությունները, նախքան նրանք տեղեկացված համաձայնություն տրամադրեն:
• Թեստի համաձայնագրում. Գենետիկական խորհրդատուն համակարգելու է գենետիկ թեստավորման գործընթացը, ներառյալ թեստը պատվիրելը, նմուշը հավաքելը եւ նմուշը լաբորատորիա ուղարկելը:
• Արդյունքների մեկնաբանություն. Գենետիկական խորհրդատուն կմեկնարկի գենետիկական թեստի արդյունքները եւ դրանք պարզ եւ հասկանալի կերպով կբացատրի նրանց:
• Ռիսկերի կառավարման առաջարկություններ. Գենետիկական խորհրդականը կտրամադրի ռիսկերի կառավարման առաջարկություններ, հիմնվելով գենետիկական թեստի արդյունքների վրա, ներառյալ զննում, կանխարգելիչ դեղամիջոցներ եւ պրոֆիլակտիկ վիրահատություն:
• Հոգեբուժական աջակցություն. Գենետիկական խորհրդատուն հոգեբանական աջակցություն կցուցաբերի անհատներին եւ ընտանիքներին, ովքեր հաղթահարում են գենետիկ փորձարկման եւ քաղցկեղի ռիսկի հուզական եւ հոգեբանական ազդեցությունը:

D. Մեկնաբանելով գենետիկ թեստի արդյունքները

Գենետիկական թեստի արդյունքները կարող են բարդ լինել եւ պահանջել ուշադիր մեկնաբանություն: Գենետիկ թեստի արդյունքների երեք հիմնական տեսակ կա.

• Դրական արդյունք. Դրական արդյունքը նշանակում է, որ փորձարկվող գենում հայտնաբերվել է քաղցկեղի մեծ ռիսկի հետ կապված մուտացիա: Սա չի նշանակում, որ անհատը անպայման քաղցկեղ է զարգացնելու, բայց դա նշանակում է, որ քաղցկեղի զարգացման ռիսկը զգալիորեն բարձր է, քան ընդհանուր բնակչության թիվը:

• Բացասական արդյունք. Բացասական արդյունքը նշանակում է, որ ոչ մի մուտացիա, որը կապված է քաղցկեղի մեծ ռիսկի հետ, որը հայտնաբերվել է փորձարկվող գենում: Սա անպայման չի նշանակում, որ անհատը ռիսկի չի ենթարկում քաղցկեղի զարգացումը, քանի որ դրանք դեռ կարող են վտանգի ենթարկվել այլ գենետիկական գործոնների, շրջակա միջավայրի գործոնների կամ պատահականության պատճառով: «Իսկական բացասական» արդյունքը տեղի է ունենում այն ​​ժամանակ, երբ հայտնի ընտանեկան մուտացիան անհատի մեջ չի հայտնաբերվում: Սա նշանակում է, որ նրանք չունեն ժառանգական ռիսկ:

• Անորոշ նշանակության տարբերակ (VUS): Vus- ը նշանակում է, որ հայտնաբերվել է գենետիկական տատանում, բայց դեռ հայտնի չէ `փոփոխությունը կապված է քաղցկեղի մեծ ռիսկի հետ: Vuss- ը տարածված է, եւ նրանց մեծ մասը, ի վերջո, կվերադարձվի որպես բարորակ (չկատարված քաղցկեղի ավելացման ռիսկի (քաղցկեղի ավելացման ռիսկի հետ կապված):

IV. Ռիսկերի կառավարման ռազմավարություններ ժառանգական քաղցկեղի նախատրամադրված անձանց համար

Անհատները, ովքեր ճանաչվել են որպես քաղցկեղի ժառանգական նախադրյալ ունենալու համար, կարող են մի քանի քայլեր ձեռնարկել քաղցկեղի զարգացման ռիսկը նվազեցնելու կամ քաղցկեղը ավելի վաղ, ավելի բուժվող փուլ հայտնաբերելու համար:

A. Ա.-ն աճել է

Screen ուցադրման աճը սովորական ռիսկերի կառավարման ռազմավարություն է ժառանգական քաղցկեղի նախատրամադրված անձանց համար: Screen ուցադրման հատուկ առաջարկությունները տարբեր կլինեն `կախված ներգրավված հատուկ գեներից եւ հարակից քաղցկեղի ռիսկերից:

• Կրծքագեղձի քաղցկեղ. Կանայք Krca1 կամ Brca2 Մուտացումները, որպես կանոն, խորհուրդ են տրվում սկսել տարեկան մամոգրամներ եւ կրծքի MRI ցուցադրում ավելի երիտասարդ տարիքում (օրինակ, 25-30 տարեկան), քան ընդհանուր բնակչության կանայք:

• Ձվարանների քաղցկեղ. Կանայք Krca1 կամ Brca2 Մուտացիաները կարող են առաջարկվել անցնել տրանսվագինալ ուլտրաձայնային եւ CA-125 արյան թեստեր ձվարանների քաղցկեղի ցուցադրման համար: Այնուամենայնիվ, այս ցուցադրման թեստերը չեն ցուցադրվել վաղ փուլում ձվարանների քաղցկեղի հայտնաբերման գործում:

• Colorectal քաղցկեղ. Լինչի սինդրոմով անհատները, որպես կանոն, խորհուրդ են տրվում սկսել կոլոնոսկոպիաները ավելի երիտասարդ տարիքում (օրինակ, 20-25 տարեկան) եւ ավելի հաճախակի անցնել կոլոնոսկոպիաներ (օրինակ, յուրաքանչյուր 1-2 տարում), քան ընդհանուր բնակչության անհատները:

• Շագանակագեղձի քաղցկեղ. Տղամարդիկ Krca1 կամ Brca2 Կարող են նախատեսվել մուտացիաներ `սկսելու շագանակագեղձի հատուկ հակագեն (PSA) ցուցադրում ավելի երիտասարդ տարիքում (օրինակ, 40 տարեկան), քան տղամարդիկ ընդհանուր բնակչության մեջ:

• Այլ քաղցկեղներ. Հնարավոր է, որ այլ ժառանգական քաղցկեղի սինդրոմներ ունեցող անձինք կարող են առաջարկվել ցուցադրություն անցնել իրենց հատուկ համախտանիշի հետ կապված այլ քաղցկեղի համար:

B. Կանխարգելիչ դեղեր

Կանխարգելիչ դեղամիջոցները, որոնք հայտնի են նաեւ որպես ChemoPrevention, կարող են օգտագործվել որոշակի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը նվազեցնելու համար:

• Կրծքագեղձի քաղցկեղ. Tamoxifen- ը եւ Raloxifene- ը ընտրովի էստրոգենի ընկալիչների մոդուլյատորներ (SERS), որոնք կարող են նվազեցնել հիվանդության զարգացման մեծ ռիսկով կանանց մոտ էստրոգեն ընկալիչ-դրական կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացումը:

• Colorectal քաղցկեղ. Ասպիրինը եւ ոչ մի այլ անհեթեթությունային հակաբորբոքային դեղեր (NSAIDS) ցույց են տրվել, որ նվազեցնում են Լինչի համախտանիշ ունեցող անհատների մեջ գունավոր քաղցկեղի զարգացման ռիսկը:

C. Պրոֆիլակտիկ վիրաբուժություն

Պրոֆիլակտիկ վիրահատությունը ներառում է օրգանների կամ հյուսվածքների հեռացում, որոնք քաղցկեղի զարգացման մեծ ռիսկի տակ են:

• Կրծքագեղձի քաղցկեղ. Պրոֆիլակտիկ մաստեկտոմիա (երկու կրծքերի հեռացում) կարող է զգալիորեն նվազեցնել կանանց մոտ կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը Krca1 կամ Brca2 մուտացիաներ:

• Ձվարանների քաղցկեղ. Պրոֆիլակտիկ օոբվեկտոմիա (երկու ձվարանների հեռացում) կարող է զգալիորեն նվազեցնել կանանց մոտ ձվարանների քաղցկեղի զարգացման ռիսկը Krca1 կամ Brca2 մուտացիաներ: Պրոֆիլակտիկ OOPhorectomy- ը նույնպես նվազեցնում է կրծքագեղձի քաղցկեղի ռիսկը:

• Colorectal քաղցկեղ. Պրոֆիլակտիկ կոլեկտոմիա (հաստ աղիքի հեռացում) խորհուրդ է տրվում FAP ունեցող անձանց համար `գունավոր քաղցկեղի զարգացումը կանխելու համար:

• Վահանաձեւ գեղձի քաղցկեղ. Prophylactic վահանաձեւ գեղձը (վահանաձեւ գեղձի հեռացումը) խորհուրդ է տրվում MEN2A կամ Men2B ունեցող անհատների համար, ովքեր մուտացիաներ ունեն Ժամանակակից Գեն, որը կապված է Medullary վահանաձեւ գեղձի քաղցկեղի զարգացման բարձր ռիսկի հետ:

D. ապրելակերպի փոփոխություններ

Կենցաղի փոփոխությունները կարող են դեր ունենալ նաեւ քաղցկեղի ռիսկի նվազեցման մեջ:

• Առողջ դիետա. Մրգերով, բանջարեղենով եւ ամբողջական ձավարեղենով հարուստ առողջ սննդակարգ ուտելը կարող է օգնել նվազեցնել քաղցկեղի շատ տեսակների զարգացման ռիսկը:

• Պարբերաբար վարժություն. Պարբերաբար ֆիզիկական ակտիվությունը կարող է օգնել նվազեցնել քաղցկեղի զարգացումը եւ քրոնիկ այլ հիվանդություններ:

• Առողջ քաշի պահպանում. Ob արպակալումը ռիսկի գործոն է քաղցկեղի շատ տեսակների համար: Առողջ քաշի պահպանումը կարող է օգնել նվազեցնել քաղցկեղի ռիսկը:

• Ծխախոտի օգտագործումից խուսափելը. Ծխախոտի օգտագործումը մեծ ռիսկի գործոն է քաղցկեղի շատ տեսակների համար: Ծխախոտի օգտագործումը խուսափելը կարող է զգալիորեն նվազեցնել քաղցկեղի ռիսկը:

• Ալկոհոլի սպառումը սահմանափակելը. Ալկոհոլի չափազանց մեծ սպառումը ռիսկի գործոն է մի քանի տեսակի քաղցկեղի համար: Ալկոհոլի սպառումը սահմանափակելը կարող է օգնել նվազեցնել քաղցկեղի ռիսկը:

• Արեւապաշտպանություն. Արեւից ուլտրամանուշակագույն (ուլտրամանուշակագույն) ճառագայթման ազդեցությունը մաշկի քաղցկեղի ռիսկի գործոն է: Մաշկը արեւից պաշտպանելը կարող է օգնել նվազեցնել մաշկի քաղցկեղի զարգացման ռիսկը:

E. Մասնակցություն կլինիկական փորձարկումներին

Ժառանգական քաղցկեղի նախադրյալ ունեցող անձինք կարող են իրավասու լինել մասնակցել կլինիկական փորձություններին, որոնք գնահատում են նոր ցուցադրումը, կանխարգելումը կամ բուժման ռազմավարությունները: Կլինիկական փորձարկումները կարող են մատուցել ավելի շատ թերապիաներ եւ նպաստել քաղցկեղի հետազոտության առաջխաղացմանը:

V. Գենետիկ թեստավորման էթիկական եւ սոցիալական հետեւանքներ

Քաղցկեղի նախատրամադրման գենետիկական փորձարկումը բարձրացնում է մի շարք էթիկական եւ սոցիալական հետեւանքներ, որոնք պետք է հաշվի առնել:

A. Գաղտնիություն եւ գաղտնիություն

Գենետիկական տեղեկատվությունը խիստ անձնական եւ զգայուն է, եւ կարեւոր է պաշտպանել գենետիկ թեստի արդյունքների գաղտնիությունը եւ գաղտնիությունը: Գենետիկական տեղեկատվությունը կարող է օգտագործվել զբաղվածության, ապահովագրության եւ կյանքի այլ ոլորտներում անհատների նկատմամբ տարբերակելու համար: Միացյալ Նահանգներում գենետիկական տեղեկատվության Nondiscrencrience- ի (Gina) օրենքները նախագծված են անհատներին գենետիկ խտրականությունից պաշտպանելու համար:

Բ. Հոգեբանական ազդեցություն

Գենետիկական փորձարկումը կարող է զգալի հոգեբանական ազդեցություն ունենալ անհատների եւ ընտանիքների վրա: Դրական գենետիկ թեստի արդյունքը կարող է հանգեցնել անհանգստության, դեպրեսիայի եւ քաղցկեղի զարգացման վախի: Գենետիկ թեստի բացասական արդյունքը կարող է հանգեցնել ռելիեֆի, բայց այն կարող է նաեւ հանգեցնել փրկված մեղքի, եթե ընտանիքի մյուս անդամներին քաղցկեղ ախտորոշվել են:

C. Տեղեկացված համաձայնություն

Տեղեկացված համաձայնությունն անհրաժեշտ է գենետիկ փորձարկման համար: Անհատներին պետք է ապահովվի ամբողջական եւ ճշգրիտ տեղեկատվություն գենետիկ թեստավորման ռիսկերի եւ առավելությունների մասին, նախքան որոշում կայացնելը, կամ չթողնելով փորձարկում:

D. Մուտք դեպի գենետիկ փորձարկում

Գենետիկական փորձարկման հասանելիությունը կարող է սահմանափակվել ըստ գնով, ապահովագրական ծածկույթով եւ գենետիկ խորհրդատուների առկայությամբ: Կարեւոր է ապահովել, որ գենետիկական փորձարկումն առկա է բոլոր այն անհատների համար, ովքեր կարող են դրանից օգտվել, անկախ նրանց սոցիալ-տնտեսական կարգավիճակից կամ աշխարհագրական դիրքից:

E. Գենետիկ խտրականություն

Գենետիկական խտրականությունը գենետիկ տեղեկատվության օգտագործումն է `զբաղվածության, ապահովագրության կամ կյանքի այլ ոլորտներում անհատների նկատմամբ տարբերակելու համար: Gina- ն արգելում է գենետիկական խտրականությունը Միացյալ Նահանգներում զբաղվածության եւ առողջության ապահովագրության մեջ, բայց այն չի ներառում կյանքի ապահովագրությունը, հաշմանդամության ապահովագրությունը կամ երկարատեւ խնամքի ապահովագրությունը:

Vi. Ապագա ուղղությունները ժառանգական քաղցկեղի ուսումնասիրության մեջ

Ժառանգական քաղցկեղի հետազոտությունը արագ զարգացող դաշտ է, եւ հետազոտությունների մի քանի խոստումնալից ոլորտներ կան, որոնք կարող են հանգեցնել ժառանգական քաղցկեղի բարելավման, ախտորոշման եւ բուժման բարելավմանը:

A. Վեպի քաղցկեղի զգայունության գեների նույնականացում

Հետազոտողները շարունակում են նույնականացնել նոր գեները, որոնք նպաստում են ժառանգական քաղցկեղի նախատրամադրմանը: Այս գեների հայտնաբերումը կարող է հանգեցնել գենետիկ փորձարկման բարելավման եւ ռիսկերի գնահատման:

Բ. Ավելի արդյունավետ ցուցադրման ռազմավարությունների մշակում

Հետազոտողները աշխատում են զարգացնել ավելի արդյունավետ զննումների ռազմավարություններ ժառանգական քաղցկեղի համար, ներառյալ նկարների նոր տեխնիկայի, կենսաբազմագործների եւ հեղուկ բիոպսիաների համար:

Գ. Նպատակային թերապիաների մշակում

Հետազոտողները մշակում են նպատակային թերապիաներ, որոնք հատուկ թիրախավորում են ժառանգական ջոկատները քողարկող գենետիկ մուտացիաները: Այս թերապիաները կարող են լինել ավելի արդյունավետ եւ պակաս թունավոր, քան ավանդական քիմիաթերապիան:

D. Անհատականացված կանխարգելման ռազմավարություններ

Հետազոտողները աշխատում են զարգացնելու անհատական ​​կանխարգելման ռազմավարություններ, որոնք հարմարեցված են անհատի հատուկ գենետիկ ռիսկի գործոններին եւ ապրելակերպին:

E. բարելավված գենետիկ խորհրդատվություն

Հետազոտողները աշխատում են բարելավելու գենետիկ խորհրդատվական ծառայությունները, ներառյալ գենետիկական խորհրդատուներին օգնելու նոր գործիքների մշակում, բարդ գենետիկ տեղեկատվություն հաղորդակցելու հիվանդներին եւ ընտանիքներին:

VII. Ընտանեկան պատմության կարեւորությունը

Ընտանեկան մանրամասն եւ ճշգրիտ պատմությունը կրիտիկական գործիք է ժառանգական քաղցկեղի ռիսկի ենթարկված անձանց նույնականացման գործում: Առողջապահության մատակարարները պետք է պարբերաբար հավաքեն ընտանեկան պատմության տեղեկատվությունը իրենց հիվանդներից եւ օգտագործեն այս տեղեկատվությունը `քաղցկեղի ռիսկը գնահատելու համար: Քաղցկեղի ուժեղ ընտանիքի պատմություն ունեցող անձինք պետք է անդրադառնան գենետիկ խորհրդատվության եւ փորձարկման համար: Ընտանեկան պատմության ուշադիր գնահատումը, որը զուգորդվում է համապատասխան գենետիկական փորձարկման եւ ռիսկերի կառավարման ռազմավարությունների հետ, կարող է էապես նվազեցնել քաղցկեղի ծանրաբեռնվածությունը ժառանգական քաղցկեղի նախատրամադրվածությամբ ընտանիքներում: Ընտանեկան պատմության տեղեկատվության պարբերաբար թարմացնելու կարեւորությունը չի կարող գերագնահատվել, քանի որ ընտանեկան կառուցվածքի նոր ախտորոշումները կամ փոփոխությունները կարող են փոփոխել ռիսկերի գնահատումները: Այս գործընթացում կարող են օժանդակել ռեսուրսներ, ինչպիսիք են առցանց ընտանեկան պատմության հարցաթերթիկները եւ տոհմային գծապատկերների գործիքները: Ավելին, ժառանգական քաղցկեղի սինդրոմների եւ ընտանեկան պատմության կարեւորությունը պետք է տարածվի լայն հասարակությանը, որպեսզի նպաստեն վաղ նույնականացման եւ միջամտության: